Доклад: Ивадал - новейшее достижение в лечение нарушений сна

С он оказывает влияние на состояние здоровья и благополучие человека, возможно, не в меньшей степени, чем период дневного бодрствования, а "качество сна" является одной из главных составляющих понятия "качество жизни". Представление о сне, как о состоянии исключительного покоя, накоплении энергетического потенциала, в последние десятилетия было кардинально пересмотрено. Общепринятой точкой зрения в настоящее время является оценка сна, как сложного структурированного психофизиологического состояния, в котором не только сохраняется, но иногда и интенсифицируется психическая и биологическая активность [1].
Несмотря на всю важность проблемы, наши представления о физиологии сна, а также о его нарушениях и способах их лечения остаются сравнительно неполными [2].
Под термином "нарушения сна" - "диссомния" принято понимать нарушение количества, качества или времени сна (МКБ - 10), что, в свою очередь, может привести к сонливости в дневное время, трудностям в концентрации внимания, нарушениям памяти и состоянию тревожности (3), то есть к ухудшению дневного психофизиологического функционирования. Это влечет за собой многочисленные нежелательные последствия. Так, например, установлено, что в США в 10 % случаев главной причиной было состояние сонливости водителей [4].

Рис.1 Объем продажи наиболее распространенных в мире снотворных (в миллионах французских франков) миллионов франков

Рис.2 Результаты теста запоминания слов у больных, принимавших золпидем, плацебо и флунитразепам

Трудности в организации популяционных исследований обуславливают выраженную вариабельность данных по ее представленности в разных странах мира. Так, в одном из исследований, выполненных в рамках ВОЗ, установлено, что диапазон распространенности расстройств сна варьирует от 8,3 % в Нагасаки до 42,9 % в Рио-де-Жанейро [5].
Однако, несмотря на это, практически все авторы сходятся во мнении, что расстройства сна принадлежат к наиболее распространенным симптомам, наблюдающимся как у здоровых людей, так и у лиц, страдающих психическими и соматическими заболеваниями. Гипнотики (снотворные) являются основной группой лекарственных препаратов, применяемых для лечения диссомнии и требования к "идеальному снотворному" уже известны [6].
Такой препарат должен :
* способствовать быстрому засыпанию в минимальной дозе,
* не иметь преимуществ при увеличении дозы (чтобы избежать наращивание дозы самими пациентами),
* снижать число ночных пробуждений,
* повышать эффективность сна и минимально влиять на стадии сна и его структуру,
* не ухудшать состояние больных после прекращения приема препарата.
Наряду с этим снотворное должно оказывать минимальное влияние :
* на уровень бодрствования при пробуждении
* на память
* на скорость реакции и когнитивные функции
В наибольшей степени этим требованиям соответствует новое поколение небензодиазепиновых снотворных. В этой связи трудно переоценить появление в клинической практике нового небензодиазепинового гипнотика (производного имидазопиридина) - ивадала (международное название - золпидем), разработанного и внедренного в практику французской фармацевтической компанией СИНТЕЛАБО в 1988 году (в России ивадал зарегистрирован с 1997 года). С 1994 года ивадал занимает первое место в мире (данные IMS) по объему продаж среди снотворных препаратов ( рис. 1).

Рис.3 Мнение пациентов о эффекте золпидема после 20 ночей лечения

Это быстрое распространение нового лекарства связано с его уникальными свойствами, расширившими представления о фундаментальных механизмах сна. Исследования в области молекулярной биологии позволили выявить гетерогенность бензодиазепинового ( BZ ) рецептора и определить локализацию и функцию его основных подтипов - омега - 1, омега - 2 и омега - 5. Подтип омега - 1 расположен в основном в кортикальной и субкортикальной области и ответственен за появление собственно гипнотического действия, тогда как подтипы омега - 2 и омега - 5 связаны с появлением ряда других эффектов (миорелаксирующего, противосудорожного, седативного) [7]. Специфический нейрофизиологический профиль ивадала связан с его мощным и полным агонизмом только в отношении подтипа омега - 1. Такое гипноселективное действие препарата отличает его от бензодиазепиновых снотворных, взаимодействующих со всеми подтипами BZ - рецепторов, что приводит к расширению спектра их психотропного действия за счет появления нежелательных для снотворного эффектов.

Рис. 4 Улучшение показателей сна после 1-го и 21-го лечения золпидемом

Селективное гипнотическое действие ивадала сочетается с его улучшенными фармакокинетическими характеристиками, в наибольшей степени приближающими его к "идеальному снотворному". Препарат быстро и полно всасывается в желудочно-кишечном тракте, с чем связана быстрота наступления сна (через 11 - 30 минут). Это позволяет облегчить рекомендации больным по его применению, назначая ивадал или непосредственно перед "отходом ко сну", или лучше уже в постели. Пик концентрации препарата в плазме в среднем наступает уже через 1,6 часа, а период полувыведения препарата является одним из самых коротких среди снотворных и составляет 2,5 часа. При этом содержание активного вещества (при отсутствии активных метаболитов) в таблетке подобрано таким образом, что обеспечивается достаточная концентрация вещества в крови на протяжении 8 часов сна. С этими фармакокинетическими особенностями ивадала связано отсутствие существенного влияния ивадала на дневное самочувствие и работоспособность. Это является важным преимуществом ивадала, поскольку, как показали результаты опроса населения [8], основным опасением при приеме снотворного является возможность ухудшения дневного самочувствия и активности. Двойное слепое плацебо, контролируемое исследование [9] одной из самых чувствительных к приему снотворных функций - памяти - показало, что ивадал не оказывает даже на нее достоверного влияния, чего нельзя сказать о производном бензодиазепина ( рис. 2).

Рис.5 Доля пациентов, получавших различные дозы золпидема при лечении нарушений сна в течение года

Утреннее пробуждение после приема ивадала носит характер свежести после полноценного сна. Помимо короткого периода полувыведения препарата, помимо его селективности в отношении омега-1 рецепторов, это объясняется еще и тем, что ивадал предохраняет и восстанавливает физиологическую структуру здорового сна [10].
Ивадал относится не только к числу самых распространенных, но и самых изученных в клинических условиях снотворных. Эффективность ивадала к настоящему времени изучена более чем у 30 000 больных. Только в 1992 году в мире было выполнено 63 строгих клинических исследования препарата, в том числе в сравнении с другими гипнотиками и плацебо.
Ивадал показал высокую эффективность в отношении всех видов диссомнии. В процессе терапии сокращается время засыпания, уменьшается число ночных пробуждений, увеличивается общая продолжительность и эффективность сна. Своевременное лечение нарушений сна ивадалом позволяет восстановить нормальный сон и устранить ряд хронифизирующих факторов: страх бессонницы, формирование неправильных привычек, связанных со сном, изменение и закрепление неадекватного ритма "сон - бодрствование". Как видно из рисунка 3, среди 30 043 пациентов, принимавших ивадал в течение 20 дней, в 97,9 % случаев отмечалось восстановление нормального сна, которое отражалось не только в улучшении объективных показателей, но и в субъективных оценках больных (только 1.6 % больных были не удовлетворены качеством сна и только 0,5 % пациентов отмечали неудовлетворительное влияние его на дневное самочувствие [11].
Рекомендуемые дозы применения ивадала стабильны и соответствуют 10 мг в день для взрослых, а в пожилом возрасте (старше 65 лет) - 5 мг в день.
Побочные явления при применении ивадала возникают редко. Их частота лишь незначительно превышает нежелательные явления, возникающие при применении плацебо. Среди побочных действий препарата чаще других отмечаются головокружение, нарушение координации движений и головная боль.
Тактика назначения ивадала во многом зависит от характера нарушений сна, их продолжительности, сочетания с другими психическими (например, депрессия, тревога) или соматическими заболеваниями.
Огромное число жизненных ситуаций может вызывать расстройства сна и служить причиной эпизодической диссомнии. Это эмоциональные стрессы, связанные, например, с конфликтами в семье, на работе, с экзаменами, переменой места жительства, болезнью члена семьи. Преходящая диссомния часто возникает вслед за десинхронозом, сопутствующим перелетам через часовые пояса (туризм, бизнес, космические полеты), сменному графику работы (в том числе вахтовому). Особо важную проблему представляют расстройства сна, возникающие у соматических больных, часто в условиях стационара. Причиной их могут быть сам факт госпитализации, постановка нового диагноза, рецидив заболевания, проведение диагностических процедур и операций и др. Отсутствие медикаментозной помощи в этом случае может не только ухудшить психическое состояние пациента, но и привести к хронификации нарушений сна и обострению соматического заболевания. Преимуществами ивадала в этом случае являются быстрота наступления эффекта, ограниченность времени действия препарата рамками "нормальной" длительности сна, а также отсутствие явлений "последействия", что позволяет больному в дневное время быть достаточно бодрым и активным. При лечении преходящей инсомнии рекомендуется назначение препарата в течение от 2-3 ночей до 1-2 недель.
Кратковременная диссомния является следствием более тяжелых и продолжительных стрессовых ситуаций. Потеря близкого человека (реакция горя), безработица, перемена места жительства, связанная с проблемой беженцев и переселенцев (расстройства адаптации), могут вызывать достаточно продолжительные состояния дезадаптации, протекающие, как правило, с расстройствами сна. Особую группу риска в этом отношении представляют лица среднего возраста, которые, как правило, впервые начинают принимать гипнотические препараты, Причем доза снотворного в среднем возрасте может быть выше той, которую назначают молодым и пожилым пациентам. В соматической практике кратковременная диссомния часто связана с проблемой хронической боли (артриты, терминальные состояния и многие другие). Причем при купировании болевого синдрома диссомния, как правило, исчезает. Однако для облегчения состояния больного рекомендуется применение снотворных, указывая при этом на преимущество тех, которые в меньшей степени связаны с риском лекарственных взаимодействий (в том числе с соматотропными препаратами). В этом отношении ивадал во многих работах представляется как препарат первого выбора. Лечение кратковременной инсомнии следует проводить в течение 2-3 недель.
Лечение упорных и длительно существующих нарушений сна (хроническая диссомния) всегда представляло трудную задачу. Последствия хронической диссомнии весьма серьезны. Это усталость в течение дня, трудность концентрации внимания, пониженная работоспособность, чрезмерное или неадекватное применение препаратов. Часто эти состояния являются не самостоятельным расстройством, а включаются в структуру других психических и соматических заболеваний. На вероятность наличия скрытого психического заболевания в случаях хронической диссомнии, например, депрессии, тревожных расстройств, алкоголизма, обращал внимание Schramm и соавт., 1995. В исследовании Ustun и соавт. (1996), в частности, установлено, что у 51,5% больных с хроническими расстройствами сна, имеется коморбидное психическое заболевание. Лечение такой диссомнии должно начинаться с диагностики и терапии основного психического или соматического расстройства, но даже в этом случае трудно обойтись без назначения собственно снотворных средств.
Несколько особняком встает проблема хронической диссомнии у лиц пожилого и старческого возраста, длительность сна у которых в норме сокращается, а психологическая потребность остается прежней. Насколько назначение гипнотика в данном случае отражает реальную проблему, остается спорным вопросом. Однако клиническая практика свидетельствует, что люди пожилого и старческого возраста длительные годы (иногда более 10 лет) почти ежедневно принимают снотворные, и выбор наиболее безопасного препарата в данном случае является "правильной" врачебной тактикой и "миролюбивым подходом".
Терапевтическая стратегия лечения хронической диссомнии заключается в выборе не только эффективного, но и сохраняющего эффективность в течение длительного периода и при этом безопасного препарата, разрешенного для клинического применения при хронических нарушениях сна, такого как ивадал. Как видно из рисунка 4, эффективность препарата сохраняется даже при длительном лечении.
При этом его положительное влияние на качество сна и на дневную работоспособность после 3 недель непрерывного применения не только сохраняется, но даже несколько усиливается [12]. В другом исследовании было проведено лечение 96 пациентов с упорными и хроническими нарушениями сна. 44 из них продолжали прием ивадала в течение года [13]. За этот период у пациентов и врачей не отмечалось потребности в увеличении дозы принимаемого лекарства, и доля пациентов, которые после первого месяца лечения принимали ивадала 20 мг или более, не увеличилась к концу года (рис. 5). Эти данные указывают на низкую вероятность развития толерантности при применении ивадала, что подтверждено результатами специально проведенного исследования[14]. Важно отметить, что в настоящее время рекомендации по длительности приема снотворных и максимальной суточной дозе не позволяют повторить такое исследование.
Лечение хронической инсомнии ивадалом не должно превышать рекомендуемый ВОЗ 4-недельный период приема любого гипнотика. Если после такого курса сохраняются нарушения сна, необходима повторная консультация врача и назначение углубленного обследования для выявления возможных причин, лежащих в основе диссомнии. Возможно повторное проведение курса терапии ивадалом, или изменение тактики приема препарата (например, тактика, когда пациенту разрешают принять 4 таблетки в течение недели или 20 таблеток в течение месяца).
Таким образом, самое современное небензодиазепиновое снотворное нового поколения - ивадал - открывает широкие возможности в лечении преходящей, кратковременной и хронической диссомнии. Высокоселективное действие препарата, сочетающееся с безопасным профилем, позволяет рекомендовать препарат для применения у лиц, имеющих эпизодические нарушения сна в связи со стрессовыми условиями жизни (переезды, напряженная работа, конфликты). Ивадал эффективен при использовании в общесоматической практике как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. Применение ивадала позволяет добиваться высокой эффективности, восстанавливая естественную структуру сна, делая возможным прием снотворного на ночь, и на утро не чувствовать последствий его приема, то есть свести к минимуму проблемы, связанные с приемом снотворных.

Литература

1. Вейн А. М. Расстройства сна, основные патогенетические механизмы, методы коррекции // Расстройства сна / под ред. Ю. А. Александровского, А. М. Вейна.- СП. 1995- С. 6 - 12.
2. Billiard M. Le sommeil normal et pathologique. Paris: Masson, 1994.
3.Freeman H., Roth T., Guelfi J. Insomnia: diagnosis, consequences and management / Ibid. p. 7-20.
4. Bonnet M., Arand D. We are chronically sleep deprived / Sleep 1995; Vol. 18. - p. 908-911.
5. Ustun T., Privett M., Lecruber Y. et al. Form, Frequency and burden of sleep problems in general health care: a report from WHO Collaborative study on Psychological Problems in General Health Care. Eur. Psychiatry 1996, 11 (Suppl.) p. 5-10.
6. Pringey., Salliere D. Tolerability and safety of zolpidem // Zolpidem: an update of its pharmacological properties and therapeutic place in the management of insomnia / H. Freeman, A. Puech, T. Roth eds. 1996. Elsevier, Paris. p. 195-214.
7. Besnard F., Avenet P., Itier V. et al. // GABA receptor subtypes and the mechanism of action of zolpidem / Zolpidem: an update of its pharmacological properties and therapeutic place in the management of insomnia / H. Freeman, A. Puech, T. Roth eds. 1996. Elsevier, Paris. p. 21-32.
8. Александровский Ю. А., Аведисова А.С. Инсомния и некоторые особенности действия современных гипнотиков. Клиническая фармакология, 1995, 4, с. 80 -85.
9. Vermeeren A., O'Hanlan J. F., Declerck A. C., Kho L. Acta Therapeutica, 1995; 21: 47-64
10. Gueu et al., Eurosleep 1994, 12th Congress of the European Sleep Research Society, Florence, May, 1994
11. Ahrens J. Behandlung von Schlafstorungen mit Zolpidem: Wirksamkeit ohne Abhangigkeitspotential. Therapiewoche 1993; 43: 1942 -1944
12. Cluydts R. J. et al., A three week multicentre general practitioner study of zolpidem in 651 patients with insomnia. Acta Thera, 1993; 19: 73-91.
13. Sauvanet J. P. et al. Open long-term trials with zolpidem in insomnia. In: Sauvanet J. P., ed. Imidazopyridines in Sleep Disorders. New York: Raven Press, 1988; 339-49
14. Scharf M.B. et al., J. Clin. Psychiatry 1994; 55: 192 - 199.