Початок XX ст. характеризувалося пожвавленням робіт в області хімії похідних піридину в зв'язку з їх прикладним значенням, що збільшувалися, (лікарські препарати і барвники). Крім того, як писав згодом Олексій Євгенович у своїй магістерській дисертації, ці речовини представляли особливий теоретичний інтерес «у виді їхніх відносин до деяких природних алкалоїдів, які папаверин, наркотин, гідрастин […] і інші, або ж до продуктів розпаду цих алкалоїдів при різних реакціях». За пропозицією Коновалова молодий учений виконав дослідження на тему «Нітруючи дія слабкої азотної кислоти на вищі гомологи піридину» (1894). Вивчаючи реакцію Коновалова (одержання нітросполук аліфатичних граничних вуглеводнів при дії на них слабкого розчину азотної кислоти), Чичибабин у своїй роботі показав, що «у ряді похідних піридину ця реакція застосовна. Аналогічно дії слабкої азотної кислоти на вищі гомологи бензолу, виходить нітропродукт піридинового ряду, у якому група «нітро» знаходиться в бічному ланцюзі…».

У 1896 р. Коновалов перейшов у Московський сільськогосподарський інститут як професора на кафедру хімії. Імовірно, не без допомоги останнього Чичибабину в 1899 р. удалося одержати місце асистента в цьому інституті. Саме тут учений уперше за багато років одержав можливість цілеспрямовано і систематично проводити свої наукові дослідження. У 1899–1903 р. він продовжував розробляти тему нітруючої дії азотної кислоти на похідні піридину (до їхнього числа відносяться роботи «Синтез ароматичних піридинів» (1900), «a- і g‑бензилпіридини і деякі їхні похідні» (1901) і ін.).

Одночасно вчений приступив до вивчення питання про відновлення бензилпіридинів по методу Вишнеградського-Ладенбурга. Цим методом на той час було отримано велике число піперидинових основ і їхніх солей. У ході вивчення реакції одержання b‑похідних піридину Чичибабин уточнив і виправив ряд загальноприйнятих даних А. Ладенбурга. Крім того, у противагу Ладенбургу, що утверждали, що при дії галогенсодержащих з'єднань на піридин утворяться тільки його a- і g‑похідні (але не b‑похідні), Чичибабин на основі своїх експериментів показав, що в різних кількостях утворяться всі три ізомери. Для доказу він окислив отримані бензилпіридини перманганатом калію до відповідних кислот (одержав одночасно піколінову, ізонікотинову і нікотинову кислоти).

У 1901 р. за дослідження «Про дію галоїдних сполук, що містять бензольне ядро, на піридин і хінолін» і за роботу «Про одержання простих і змішаних ангідридів кислот» Чичибабину була привласнена золота медаль Суспільства аматорів природознавства.

Результати своїх експериментальних робіт учений виклав у магістерській дисертації «Про продукти дії галоїдних сполук на піридин і хінолін» (1902), що представив до захисту в Московський університет. У тому ж році він був прийнятий у число приват-доцентів по кафедрі хімії Московського університету і почав читати курс «Останні успіхи експериментальної хімії» (1901–1904). Лекції молодого приват-доцента користувалися популярністю (зокрема, на 1903/04 навчальний рік він оголосив також курс історії хімії), а от справа з захистом просувалося з працею.

У 1903 р. нарешті захист дисертації відбувся. Однак в університетському середовищі дисертацію зустріло загальне протистояння. Професор Марковников, що був його вчитель, дисертацію не підтримав. Професор 3 елинський представив на неї негативний відгук. Один з опонентів, професор А.П. Сабанеев, нелестно відгукнувся про її автора як «самоучку». Морально його підтримали лише колеги з Московського сільськогосподарського інституту. Але в цій важкій атмосфері нерозуміння і неприйняття результатів своєї наукової діяльності Чичибабин усе-таки вистояв. 31 травня 1904 р. він був затверджений у званні магістра хімії.

Очевидно, обстановка, що склалася на кафедрі після захисту дисертації, не сприяла успішної викладацької діяльності вченого в стінах Alma Mater, хоча вчений у 1904/05 навчальному році успішно прочитав свій новий курс «Хімія алкалоїдів». Тому в 1905 р. він охоче прийняв запрошення Варшавського університету на вакантну кафедру неорганічної хімії і з 1 вересня 1905 р. був зарахований при цьому університеті екстраординарним професором. Однак уже через рік, не знайшовши відповідних умов і можливостей для своєї наукової діяльності в рамках цього університету, він повернувся в Москву, у сільськогосподарський інститут. Одночасно він читав приват-доцентські курси в Московському університеті: «Основи органічної хімії» (1908–1909), «Обрані глави з органічної хімії» (1907–1911).

2. Реакції Чичибабина

2.1 Розвиток хімії піридинових сполук

Незважаючи на складні перипетії в особистій долі, Чичибабин продовжував завзяті наукові вишукування в обраній їм області досліджень. «Піридин, – відзначав він в одній зі своїх праць, – є родоначальником значної кількості природних алкалоїдів і ряду штучних речовин, що володіють сильною фізіологічною дією. Розробка хімії піридину збагатить медицину і техніку фармацевтичних препаратів поруч нових цілющих речовин. Можна сподіватися, що і ряд фарб, похідних піридину, зробивши доступними, придбає і технічне значення».

У 1903 р. учений почав цикл досліджень процесу синтезу піридинових основ з альдегідів і аміаку, першими з яких стали роботи з конденсації валеріанового (валеритрин Н.Н. Любавина) і масляного альдегідів. У ході цих експериментів у 1906 р. Чичибабин відкрив реакцію циклоконденсації альдегідів з аміаком (названу його ім'ям), що приводить до утворення ряду гомологів піридину:

В наступні роки (1906–1924) ця реакція їм (разом з учнями П.С. Панюшиним, П.А. Мошкиним, В.С. Тяжеловой, М.П. Опаріній і ін.) була детально розроблена в умовах каталізу оксидами тривалентних металів (наприклад, алюмінію, заліза, торію й ін.). На цій основі Чичибабиним був створений новий метод синтезу піридину, а також алкіл- і фенілпіридинів (конденсацією різних альдегідів і їхніх сумішей з аміаком у присутності Аl2O3 при 300–400 °С), що ліг в основу сучасного промислового синтезу алкілпіридинів.

До числа найважливіших досягнень Чичибабина відноситься відкриття (1914) і дослідження їм реакції a‑амінувания піридинових основ за допомогою аміду натрію:

У випадку піридину при цьому утвориться a‑амінопіридин з незначною домішкою g‑амінопіридину.

Ця реакція, розроблена вченим разом з його учнем О.А. Зейде, стала першою досить загальною реакцією, що веде до одержання похідних не тільки самого піридину, але і його гомологів і похідних (наприклад, хінолін, ізохінолін і ін.), а також з'єднань, молекули яких містять конденсовані цикли піридину. В усім світі реакція знайшла широке застосування для синтезу лікарських препаратів.

Зручність і приступність методу амінування піридинів дали можливість вивчити різні реакції заміщення піридинового циклу a‑амінопіридину, що для самого піридину протікають із працею.

У ході цих робіт учений відкрив і вивчив таутомерію амінопіридинів і їхніх похідних (початок 1920‑х рр.). Він констатував можливість утворення похідних двох ізомерних форм амінопіридинів:

Ним були отримані різноманітні похідні обох форм (у тому числі згодом нові гетероциклічні системи піримідазолу і індоліцину).

Відкриття α-піридоніміну Чичибабиним поклало початок новому своєрідному класу органічних речовин. Це дозволило вченому перейти до біциклічних сполук, у яких у п`ятичленний цикл входять два атоми азоту (наприклад, до піримідазолу (імідазопіридин) і його гомологів):

Цю невивчену область (одержання біциклічних сполук) Чичибабин активно розвивав наприкінці 1920‑х і в 1930-і рр. Багато хто із синтезованих їм подібних з'єднань, як було встановлено, володіли сильною фізіологічною активністю.

2.2 Реакції з одержання діазосполук та гетероциклів

Хотілося б також згадати і про цикл робіт Чичибабина (1915–1924), зв'язаному з одержанням діазосполук. У своїх роботах (спочатку з М.Д. Рязанцевим), виходячи з α-амінопіридину, він одержав цілий ряд раніше невідомих діазотатів піридинового α-ряду, що так само, як і ароматичні діазосполучення, здатні давати азофарби. Дослідження в цьому напрямку вчений продовжував і в період еміграції.

Роботи Чичибабина з учнями сприяли значному прогресу в області хімії похідних піридину. Завдяки дослідженням ученого картина хімічних перетворень піридину і його похідних «по ясності і рельєфності початку наближатися до картини класично розробленої хімії бензолу й ароматичних основ».

Найбільш слабкі основи, чим хінолін і ізохінолін; для 1,5‑Н. рКа 2,91, для 1,6‑Н. рКа 3,78. Алкілювання нафтиридину йде по одному або обом атомам N, причому у випадку 1,6- і 1,7‑Н. атака насамперед направляється на так звані ізохинолінові атоми N з утворенням продуктів моноалкілювання іонов 6- і 7‑алкілнафтиридину відповідно. Продукти моноалкілювання нафтиридину легко окисляються під дією K₃ Fe(CN)₆ у лужному середовищі до N‑алкіл-a‑нафтиридинів, наприклад:

Відновлення нафтиридину дією Na у спирті приводить до транс-декагідронафтиридинам, каталітичного гідрування в присутності Рt2 або Pd‑до тетрагідронафтиридинів (йде відновлення одного з піридинових циклів). Дія LіAl₄ на N‑алкіл-α-нафтиридинон дає тетрагідронафтиридини: