Курсовая работа: Значение исследования соединений группы пиразола для получения лекарственных веществ
1-фенил-3-метилпиразолон-5 1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5
Современное промышленное производство антипирина осуществляется из более дешевого сырья — дикетена, который является продуктом пиролиза ацетона (при 500—600 °С над окисью алюминия). Дикетен конденсируют с фенилгидразином. Образовавшийся 1-фенил-3-метилпиразолон-5 метилируют, используя в качестве метилирующего агента метиловый эфир бензолсульфокислоты, который дает возможность увеличить выход антипирина до 90%, не используя при этом высокое давление. Антипирин не только сам является лекарственным препаратом, но и служит исходным продуктом для получения амидопирина и анальгина. Амидопирин отличается от антипирина наличием диметиламинной группировки. Получают его путем введения нитрозогруппы в молекулу антипирина, восстановления 4-нитрозоантипирина до 4-аминоантипирина и метилирования. В качестве метилирующего агента используют обычно смесь формальдегида и муравьиной кислоты. Исходным продуктом синтеза анальгина служит 4-аминоантипирин (промежуточный продукт синтеза амидопирина), который при взаимодействии с бензальдегидом образует 4-бензилиденаминоантипирин. При метилировании его диметилсульфатом получают 4-метиламиноантипирин, который в результате действия смесью водных растворов формальдегида и бисульфита натрия образует анальгин. Наиболее экономичным способом синтеза бутадиона является конденсация гидразобензола с н-бутилмалоновым эфиром (в присутствии этилата натрия).
3. Свойства производных пиразола
По физическим свойствам производные пиразола представляют собой белые кристаллические вещества (анальгин и бутадион могут иметь желтоватый оттенок) без запаха, горького вкуса. Антипирин, амидопирин и бутадион имеют близкую по величине температуру плавления в интервале 104—1 13 °С. Антипирин и анальгин легко растворимы в воде, амидопирин растворим (но медленно), а бутадион практически нерастворим в воде. В спирте антипирин и амидопирин легко растворимы, а анальгин и бутадион трудно растворимы. В других органических растворителях анальгин практически нерастворим (ввиду наличия лиофильной группы в молекуле). Остальные производные пиразола легко растворимы в хлороформе и имеют различную растворимость в эфире. Различие в растворимости препаратов в воде и в спирте позволяет ориентировочно отличать их друг от друга. Более надежно идентифицировать препараты можно на основе других физических и химических свойств. По химическим свойствам антипирин и амидопирин представляют собой однокислотные основания, поэтому их водные растворы имеют щелочную реакцию. Анальгин ввиду наличия в молекуле остатка сульфита натрия образует водные растворы нейтральной реакции (на лакмус). Бутадион обладает в растворах кислотными свойствами ввиду наличия подвижного атома водорода в положении 4. Подвижность обусловлена присутствием двух кетонных групп в молекуле. Антипирин, амидопирин и анальгин проявляют восстановительные свойства, особенно активен в этом отношении амидопирин. Производные пиразола, в особенности антипирин, амидопирин и бутадион, обладают способностью образовывать комплексные соединения с различными тяжелыми и редкоземельными элементами.
4. Испытание на подлинность и доброкачественность
Химические свойства препаратов производных пиразолона обусловливают способы их испытаний. Антипирин и амидопирин ввиду наличия основных свойств дают характерные реакции со всеми алкалоидными реактивами. Восстановительные свойства, используются для испытания на подлинность антипирина, амидопирина и анальгина. Так, например, с раствором хлорида окисного железа амидопирин образует продукты окисления, окрашенные в сине-фиолетовый, а анальгин — в синий цвет. Окраска этих продуктов быстро изменяется под влиянием различных факторов (температура, рН среды и т. д.). Окрашенные продукты образуются и под действием других окислителей. Реакции окисления: амидопирина — раствором нитрата серебра, хлорида окисного железа и феррицианида калия (в присутствии хлорида окисного железа), анальгина—раствором йодата калия для испытания подлинности этих препаратов. Бутадион может быть окислен только в более жестких условиях (действием концентрированной серной кислоты в присутствии нитрита натрия). При нагревании появляется стойкое вишневое окрашивание. Реакции комплексообразования и образования солей используют для обнаружения антипирина, амидопирина и бутадиона. Для испытания подлинности антипирина реакцию образования окрашенной в красный цвет комплексной соли — феррипирина:
3С11 Н12 ON2 *2FeCl3
Бутадион можно идентифицировать реакциями осаждения солей: медной — осадок бледно-голубого цвета, серебряной — белого цвета и т. д. Для выполнения реакции вначале получают натриевую соль бутадиона, действуя раствором едкого натра (происходит образование фенольной формы):
 |
Н9 С4 NaOH Н9 С4
 |
Для отличия антипирина от других препаратов рекомендуют реакцию образования окрашенного в изумрудно-зеленый цвет нитрозоантипирина. Для этого можно использовать специфичную для антипирина цветную реакцию, основанную на образовании окрашенного соединения с раствором 2-нитроиндандиона, а также реакцию образования пиразолонового азокрасителя антипирина с α-нафтиламином. Анальгин в отличие от других препаратов производных пиразолона-5 дает положительную реакцию на ион натрия, а при нагревании с минеральными кислотами выделяет сернистый ангидрид и формальдегид, которые обнаруживают по запаху. При испытании доброкачественности препаратов, помимо обнаружения неорганических ионов, проверяют наличие таких примесей исходных и промежуточных продуктов синтеза, как аминоантипирин (амидопирин, анальгин) и гидразобензол (бутадион).
5. Количественные определения
Для объемного анализа используют обычно либо восстановительные, либо кислые или щелочные свойства растворов производных пиразолона.
Количественное определение антипирина и анальгина проводят йодометрическим методом, а амидопирина и бутадиона методом нейтрализации. Определение антипирина основано на его способности вступать с йодом в реакцию замещения за счет подвижного атома водорода в положении 4. Образующийся осадок 4-йодопирина может адсорбировать некоторое количество йода. Поэтому осадок растворяют в хлороформе, добавляют также ацетат натрия, чтобы предотвратить обратную реакцию. Избыток йода оттитровывают раствором тиосульфата натрия. Йодометрическое определение анальгина основано на окислении препарата йодом в слабокислой водно-спиртовой среде (до окисления четырехвалентной серы в шестивалентную). Конец титрования можно установить по избытку титрованного раствора йода (желтое окрашивание). Амидопирин определяют методом нейтрализации, используя основные свойства его водных растворов. Образуется гидрохлорид амидопирина: Титрование амидопирина в водных растворах возможно в присутствии смешанного индикатора (смесь растворов метилового оранжевого и метиленового синего). Амидопирин определяют методом неводного титрования. Основные свойства амидопирина усиливают растворением навески препаратов смеси безводной уксусной кислоты и дихлорэтана и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты (индикатор тропеолин 00). Количественное определение бутадиона основано на нейтрализации раствора препарата в ацетоне (во избежании гидролиза) 0,1 н. раствором едкого натра (индикатор фенолфталеин). В данном случае использованы кислые свойства енольной формы бутадиона. Известны также объемные, весовые, фотоколориметрические методики анализа препаратов, производных пиразолона. Особенно перспективным является применение для этого спектрофотометрии в ультрафиолетовой области.
6. Хранение и применение
Хранят препараты, производные пиразолона в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия по списку Б. Особенно лабильным к действию света является анальгин, который следует поэтому хранить в банках оранжевого стекла. Анальгин быстро разлагается в присутствии влаги. Водные растворы его при стоянии желтеют. Применяют антипирин, амидопирин, анальгин и бутадион в качестве болеутоляющих, жаропонижающих и противовоспалительных средств. Антипирин, амидопирин и анальгин назначают при головных болях, невралгиях, артритах и других заболеваниях внутрь по 0,25—0,5 г на прием. Анальгин ввиду хорошей растворимости в воде и наименьшей токсичности можно вводить подкожно, внутримышечно и внутривенно в виде 50% раствора. Бутадион назначают главным образом при острых формах ревматизма и полиартритов по 0,1—0,15 г. Высшие дозы: антипирина и анальгина (внутрь) — разовая 1 г, суточная З г; анальгина (парентерально) — разовая 0,5 г, суточная 1,5 г, амидопирина (внутрь) разовая 0,5 г, суточная 2 г, бутадиона (внутрь)— разовая 0,2 г, суточная 0,6 г. Препараты в виде различных сочетаний входят в состав многочисленных лекарственных форм, главным образом таблеток.
7. А нтипирин
Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, слабогорького вкуса. Очень легко растворим в воде (1: 1), легко— в спирте. Растворы (рН 6,0—7,5) стерилизуют при 120° в течение 20 минут. Антипирин является одним ин производных пиразолона. Препараты этой группы оказывают болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное действие. По анальгезирующей и жаропонижающей активности они близки к производным салициловой кислоты. – Производные пиразолона уменьшают проницаемость капилляров и препятствуют развитию воспалительной реакции. Механизм этого действия полностью не выяснен. Влияния на систему гипофиз — надпочечники эти соединения в отличие от салицилатов не оказывают. Антипирин обладает умеренным противовоспалительным действием; более активны амидопирин, анальгин и особенно бутадион. При местном применении антипирин оказывает также некоторое кровоостанавливающее действие. Применяют антипирин внутрь при невралгиях, ревматизме, хорее, простудных заболеваниях: Назначают взрослым по 0,25—0,5 г; детям старше 6 месяцев — по 0,03—0,25 т на прием в зависимости от возраста. Принимают 2—3 раза в день. Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 1 с, суточная 3 г. Как кровоостанавливающее средство антипирин иногда применяют (10—20% раствор) для смачивания тампонов и салфеток при носовых и паренхиматозных кровотечениях. При назначении антипирина следует учитывать возможность повышенной чувствительности больных к препарату с появлением крапивницы и фиксированной сыпи.
Формы выпуска: порошок и таблетки по 0,25 г. Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
8. А мидопирин
Белые кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, слабогорького вкуса. Растворим в воде (1 :20), легко растворим в спирте (1 :2). Растворы (рН 7,0—7,8) стерилизуют при 100° в течение 30 минут. Оказывает жаропонижающее, болеутоляющее и противовоспалительное действие. По фармакологическим свойствам амидопирин близок к антипирину, но активнее его. Применяют при головной боли, невралгиях, артритах, миозитах, хорее. Часто применяют при остром суставном ревматизме. Назначают внутрь в порошках и таблетках, реже в растворах — по 0,25—0,3 г 3—4 раза в день. При острых приступах ревматизма назначают до 2—3 г в сутки. Детям в зависимости от возраста назначают по 0,025—0,15 г на прием. При лечении ревматизма допускается увеличение суточной дозы до 0,15—0,2 г на 1 год жизни (в 4 приема). Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,5 г, суточная 1,5 –г.
При длительном лечении амидопирином необходимо периодически производить исследование крови, так как в отдельных случаях может наблюдаться угнетение кроветворения (гранулоцитопения и агранулоцитоз). Иногда развиваются кожные сыпи. Описаны отдельные случаи анафилактических реакций.
Амидопирин выделяется из организма преимущественно с мочой. Продукты, его распада (рубазоновая кислота в др.) могут придавать моче темно-желтую или красную окраску. Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,25 г; гранулы (лекарственная форма для детей, служит для изготовления сиропа). Часто амидопирин назначают вместе- с анальгином, фенацетином, фенобарбиталом, барбиталом, кофеином и другими средствами. Амидопирин и содержащие его комбинированные препараты сохраняют по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Апикодин, новомигрофен, пенталгин, пираминал, пирамеин, пирафен, пиркофен и др. – таблетки, содержащие амидопирин. Все они применяются при головной боли, невралгии, лихорадочных состояниях.
9. А нальгин
Белый или белый с едва заметным желтоватым оттенком кристаллический порошок. В присутствии влаги быстро разлагается. Легко растворим в воде (1:1,5), трудно — в спирте.
Водный раствор (рН 6,0—7,5) стерилизуют при 100° в течение 30 минут. Анальгин обладает весьма выраженным анальгезирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. По характеру действия близок к амидопирину; как хорошо растворимый препарат, легко всасывающийся, он особенно удобен для применения в тех случаях, когда необходимо быстро создать в крови высокую концентрацию препарата. Хорошая растворимость дает возможность широко пользоваться анальгином для парентерального введения. Одновременное назначение анальгина и амидопирина позволяет получить быстрый (за счет быстрого поступления в кровь анальгина) и длительный (за счет более медленного всасывания и выделения амидопирина) лечебный эффект. Применяют анальгин при болях различного происхождения (головная боль, невралгия, радикулиты, миозиты), лихорадочных состояниях, гриппе, ревматизме, хорее. Назначают внутрь: взрослым по 0,25—0,5 г 2—З раза в день; при суставном и мышечном ревматизме — но 0,5—1 г З раза в день. В мышцы или в вену обычно вводят (при сильных болях) по 1—2 ил 50% раствора 2—З раза в день. Высшие дозы для взрослых внутрь разовая 1 г, суточная З г; внутримышечно и в вену: разовая 1 г, суточная 2 г. Детям назначают по 0,025—0,25 г анальгина на прием в зависимости от возраста.
Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,5 г и ампулы по 1 и 2 ил 50% раствора. Часто назначают анальгин вместе с амидопирином, фенобарбиталом, кофеином и другими средствами. Сохраняют анальгин и содержащие его комбинированные препараты по списку Б в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла в защищенном от света месте.
10. Бутадион
Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок. Очень мало растворим в воде, растворим в растворе едкого натра. Бутадион оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие; по противовоспалительной активности значительно превосходит амидопирин и производные салициловой кислоты. Препарат быстро всасывается и относительно долго находится в крови. Применяют для лечения ревматизма в острой форме, острых, подострых и хронических ревматоидных полиартритов, инфекционных неспецифических полиартритов, болезни Бехтерева, подагры, псориатических артритов, узловатой эритемы, малой хореи. При артритах различной этиологии бутадион быстро уменьшает боль и воспалительную реакцию; он купирует также приступы подагры, уменьшает содержание в крови мочевой кислоты. Назначают бутадион внутрь во время или после еды. Разовая доза для взрослых 0,1—0,15 г; в течение дня препарат принимают 4—6 раз; суточная доза 0,45—0,6 г. После наступления заметного улучшения дозу можно постепенно снизить до 0,3—0,2 г. Детям (в возрасте от 6 месяцев) назначают 3—4 раза в день по 0,01—0,1 г в зависимости от возраста. Курс лечения продолжается 2—5 недель. Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0+2 г, суточная 0,6 г. При лечении бутадионом могут возникать побочные явления: тошнота, рвота, боли в области желудка, учащение стула, кожные сыпи, зуд, крапивница, лейкопения (до агранулоцитоза) и анемия, геморрагия (гематурия), невриты и др. У лиц с повышенной чувствительностью к бутадиону целесообразно после 2-3 дней лечения обычными дозами постепенно уменьшить дозу до 0,25—0,3 г в сутки. Лечение должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением. Не реже одного раза в 5—7 дней необходимо производить исследование крови. Форма выпуска: таблетки по 0,03; 0,05 и 0,15 г, покрытые оболочкой. Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Заключение