Реферат: Антитела и клеточные рецепторы для них

В Fab-области молекулы иммуноглобулина гомологичные домены легких и тяжелых цепей располагаются парами; СуЗ-домены двух тяжелых цепей также образуют пару, но Су2-домены разделены углеводными компонентами.

Несмотря на структурное сходство гомологичных доменов, междоменные взаимодействия в разных парах существенно различаются. Например, вариабельные домены контактируют друг с другом слоями, состоящими из трех сегментов цепи, а константные — слоями из четырех сегментов. Модель молекулы IgGl в общем адекватно отражает структуру элементарных единиц в составе иммуноглобулинов всех изотипов, однако каждый класс и подкласс имеет свои характерные отличия в деталях строения.

IgG . Четыре подкласса IgG человека лишь слегка различаются по аминокислотной последовательности тяжелых цепей. Этими различиями, относящимися в основном к шарнирной области, обусловлены изотипические вариации расположения и числа межцепочечных дисульфидных связей. Из четырех подклассов наиболее выраженной структурной особенностью — удлиненной шарнирной областью — обладает lgG3, чем объясняется его более высокая мол. масса и, отчасти, повышенная биологическая активность.

IgM . У человека IgM обычно обнаруживается в виде пентамера основной четырехцепочечной структурной единицы. Отличие его м-цепи от г-цепей IgG состоит в иной аминокислотной последовательности и наличии дополнительного константного домена с С-концевым пептидом из 18 аминокислотных остатков. Субединицы пентамера соединены дисульфидными связями между С^З-доменами и, вероятно, между С-концевыми пептидами. По данным электронной микроскопии молекула IgM имеет плотно сложенный центр, от которого расходятся пять ветвей.

На микрофотографиях антитела IgM, связавшиеся с бактериальным жгутиком, видны в «крабовидной» конфигурации. Такая форма молекулы IgM свидетельствует о том, что тяжелые цепи в области между Cμ2 и CμЗ могут легко изгибаться, хотя по структуре эта область не гомологична шарнирной области IgG. Взаимное расположение разных частей молекулы IgM, принявшей «крабовидную» конфигурацию, по-видимому, связано с активацией ею комплемента.

Молекулу IgM характеризуют еще два свойства: многочисленные присоединенные к м-цепи олигосахариды и добавочная пептидная J-цепь, которая предположительно принимает участие в полимеризации мономерных единиц, предшествующей выходу IgM из синтезирующей его клетки. J-цепь представляет собой полипептид из 137 аминокислотных остатков, образующий домен иммуноглобулинового типа. Каждая молекула IgM содержит только одну J-цепь. Она соединена дисульфидными связями с С-концевыми. состоящими из 18 аминокислотных остатков пептидами тяжелых цепей отдельных мономеров. Имеется наблюдение, что в клетках, секретирующих IgM преимущественно в форме гексамера, отсутствуют свободные J-цепи.

IgA . Состоящая из 472 аминокислотных остатков б-цепь свертывается с образованием четырех доменов: Vh, Ccd, Сос2 и СосЗ. Аналогично IgM тяжелая цепь IgA содержит дополнительный С-концевой пептид из 18 аминокислотных остатков с остатком цнстеина в предпоследней позиции. Этот остаток способен ковалентно взаимодействовать с J-цепью, соединяющей две молекулы с образованием димера. На электронных микрофотографиях димеры IgA выглядят как двойные Х-формы, что свидетельствует о соединении двух мономерных субъединиц конец-в-конец и об участии в этом соединении С-концевых областей СаЗ.

Секреторный IgAпредставлен главным образом димерной формой с коэффициентом седиментации 11S. Полностью собранная молекула состоит из двух мономеров IgA. одного секреторного компонента и одной J-цепи. Как все эти пептидные цепи связаны между собой, до конца не ясно. В противоположность J-цепи секреторный компонент синтезируется не в плазматических, а в эпителиальных клетках. Молекулы IgA, удерживаемые в димерной конфигурации J-цепью и секретируемые субэпителиальными плазматическими клетками слизистых оболочек, при прохождении через эпителиальный покров активно связывают секреторный компонент. Он способствует доставке антител slgA в выделения организма, а также защищает эти антитела от протеолиза.

Преобладающий подкласс IgA, как в сыворотке, так и в выделениях организма, — это IgAl. Однако в просвете толстой кишки около 60% IgA составляет подкласс lgA2. Многие бактерии в микрофлоре верхних дыхательных путей, приспособленные к условиям обитания, выделяют протеазы, расщепляющие IgAl.

IgD . К IgD относится меньше 1% иммуноглобулинов сыворотки. Этот белок гораздо более чувствителен к протеолизу, чем IgGI, IgG2, IgA или IgM и, кроме того, проявляет тенденцию к спонтайному протеолнзу. По-видимому, его д-цепи удерживаются вместе всего одной дисульфидной связью и соединены с большим количеством углеводых цепей.

IgE . Молекула IgEсостоит из более крупных е-цепей, содержащих большее число аминокислотных остатков и образующих пять доменов.

МЕЖДУ МОЛЕКУЛАМИ АНТИТЕЛ ВОЗМОЖНЫ ИЗОТИПИЧЕСКИЕ, АЛЛОТИПИЧЕСКИЕ И ИДИОТИПИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ В АМИНОКИСЛОТНОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ

Изотпические различия. Гены изотипических вариантов антител в норме присутствуют в геноме всех представителей данного вида. Например, в геноме каждого человека имеются одновременно гены гА-, г2-, г3-, г4-, м-, бъ-, б2-, д-, е-, к- и л-цепей, представляющих собой поэтому изотипы.

Аллотипические различия. Они отражают генетические различия между особями одного вида, в том числе по аллелям данного локуса. Например, у человека вариант IgG3 с остатком фенилаланина в 436 позиции уЗ-цепи, названный G3m, встречается не у всех индивидов, т. е. представляет собой аллотип. Чаще всего аллотипы различаются константной областью тяжелых цепей.

Идиотипические различия. Существование разных идиотипов антител обусловлено различиями в аминокислотной последовательности вариабельных доменов, и особенно их гипервариабельных участков. Эти же области определяют специфичность антнгенсвязывающего центра антител. Индивидуальные идиотипы антител обычно характерны для разных клонов В-клеток. Однако иногда у различных В-клеточных клонов идиотипы антител могут быть общими.

ЭФФЕКТОРНЫЕ ФУНКЦИИ АНТИТЕЛ

Основная, первичная функция антител — связывание с антигеном. В некоторых случаях оно непосредственно ведет к достижению эффекта, например, обеспечивая нейтрализацию бактериального токсина или предотвращая проникновение вируса в клетки. Однако чаще взаимодействие антител с антигеном остается безрезультатным, пока они не осуществят свои вторичные, «эффекторные» функции.

Один из наиболее важных эффекторных механизмов действия IgGl и lgG3 состоит в активации системы комплемента — группы особых сывороточных белков, принимающих участие в воспалительных реакциях. Связываясь с антигеном. IgM, IgGl и lgG3 способны активировать каскад протеолитических реакций, осуществляемых системой комплемента. Менее эффективен в этом отношении lgG2; антитела же lgG4, IgA, IgD и IgE не активируют комплемент.

К зффекторным функциям иммуноглобулинов относится также их избирательное взаимодействие с различными типами клеток при участии специальных рецепторов клеточной поверхности.

КЛЕТОЧНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ АНТИТЕЛ

Существует три типа рецепторов клеточной поверхности для IgG

Клеточные рецепторы для IgG опосредуют ряд эффекторных функций антител. Перекрестная сшивка антигеном антител Ig, связанных с рецепторами, инициирует ту или иную биологическую активность клетки, причем разные рецепторы могут индуцировать одни и те же активности, среди которых главные — фагоцитоз, зависимая от антител клеточная цитотоксичность, высвобождение медиаторов и презентация антигена.

На поверхности клеток выявлены к настоящему времени три группы рецепторов IgG человека: FcyRI, FcyRIIи FcyRIII. Все они имеют внеклеточные домены, в значительной степени гомологичные V-областям иммуноглобулинов, т. е. относятся к иммуноглобулиновому суперсемейству молекул, как и специфичный для IgA рецептор FcaR.

Свойства и распределение рецепторов для IgG

Рецептор FcyRIна клетках человека связывает с высоким сродствоммономерный IgG и имеет более ограниченное распространение, чем другие рецепторы.

Рецептор FcyRIIэкспрессируют очень многие клетки, часто как единственный рецептор Ig. Он связывает с низким сродством IgG, причем только в составе иммунных комплексов или агрегатов.

Рецептор FcyRIIlобильно гликозилирован и экспрессируется в формах с мол. массой от 50 до 80 кДа. В форме FcyRI Па его экспрессируют макрофаги, НК-клетки и некоторые Т-клетки; эта форма связывает мономерный, а также включенный в иммунный комплекс IgG с аффинностью 3 ч ЙП7 М"1. В форме FcyRIIIb, связанной с клеточной мембраной посредством GPI, этот рецептор экспрессируют только гранулоциты; FcyRIIIb связывает IgG с низким сродством.

Дополнительное разнообразие клеточных рецепторов для IgG

Три типа Fcy-рецепторов встречаются в 12 различных изоформах, и, кроме того, описан генетический полиморфизм для FcyRII и FcyRIIl. Наряду с этой внутренней гетерогенностью существует, как установлено, и другая, обусловленная экспрессией данных рецепторов на клеточной поверхности в виде комплексов с полипептидными цепями иного происхождения. Два типа таких цепей идентифицированы. Они соединяются с рецепторами разных типов: