Реферат: Азитромицин в лечении инфекций нижних дыхательных путей. Позиции сохраняются

Макролиды (главным образом азитромицин и кларитромицин) рекомендуются в качестве препаратов выбора при амбулаторном лечении нетяжелых внебольничных пневмоний Американским обществом инфекционных болезней (в зависимости от региональных данных чувствительности и риска инфицирования пенициллинорезистентным S. pneumoniae, возраста, сопутствующей патологии), Американским торакальным обществом (при наличии «модифицирующих» факторов сочетание макролидов и b-лактамов), Канадским обществом инфекционных болезней, Японским торакальным обществом (при наличии подозрений на атипичные возбудители).

При стационарном лечении внебольничных пневмоний макролиды рекомендуются в сочетании с цефалоспоринами или с ингибитор–защищенными пенициллинами Американским обществом инфекционных болезней, Канадским обществом инфекционных болезней и Канадским торакальным обществом, Американским торакальным обществом, Британским торакальным обществом.

Заслуживает внимания исследование эффективности длительного профилактического применения азитромицина в целях профилактики пневмонии в Вооруженных Силах РФ [3]. Несмотря на ограниченный период исследования показано достоверное снижение эпизодов инфекции нижних дыхательных путей среди военнослужащих. Раннее проведенное исследование в армии США показало снижение заболеваемости пневмонией и инфекцией Mycoplasma pneumoniae на фоне профилактического применения азитромицина в дозе 500 мг в неделю [4]. Результаты приведенных исследований открывают новые перспективы для клинического применения азитромицина в целях профилактики респираторных инфекций в массовых коллективах.

Инфекционные обострения хронического бронхита

Отношение к использованию антибиотиков у пациентов с ХБ остается неоднозначным, что в первую очередь связано с тем, что инфекция является причиной обострения ХБ приблизительно в половине случаев. Кроме того, обострения ХБ могут проходить спонтанно и роль применяемых антибиотиков не всегда удается оценить.

Результаты метанализа клинических исследований, в которых оценивали эффективность применения антибактериальных препаратов при обострениях ХБ, показали их небольшое, но статистически значимое преимущество перед плацебо: в группе пациентов, получавших антибактериальную терапию, отмечены более высокая клиническая эффективность и более быстрый и значимый прирост показателей функции внешнего дыхания. При этом преимущества применения антибиотиков были наиболее очевидны при наличии как минимум 2 или 3 признаков обострений ХБ (усиление одышки, увеличение объема мокроты и ее гнойного компонента).

Мета–анализ рандомизированных исследований эффективности антибиотиков (АТ) при обострениях ХБ показал незначительный, но статистически достоверный эффект на фоне АТ по сравнении с плацебо [5]. Из 239 публикаций за 1955–1994 годы было отобрано 9 исследований, соответствовавших критериям включения в проводимый анализ. Оценка эффективности базировалась на длительности обострения, бальной оценке симптомов и показателях пиковой скорости выдоха. В 7 из 9 исследований отмечено преимущество антибактериального лечения по сравнению с плацебо.

В крупномасштабном исследовании [6] была доказана эффективность АТ при лечении 362 обострений у 273 больных обострением ХБ. Наиболее отчетливый эффект АТ по сравнению с плацебо отмечался у больных с наличием по меньше мере двух из трех признаков обострения (усиление кашля, одышки, увеличение объема и гнойности мокроты). Назначение антибиотиков широкого спектра действия (амоксициллин, триметоприм/сульфаметоксазол, доксициклин) улучшало исход обострения, снижало частоту неэффективности лечения, способствовало более быстрому восстановлению функциональных показателей и уменьшению длительности обострений по сравнению с плацебо. Примечательно, что различие между антибиотиками и плацебо удалось выявить только при 1 и 2 типах обострения ХБ (наличие 3 или 2 симптомов), в то время как у больных с наличием одного симптома (3 тип обострения) различие отсутствовало. Это может свидетельствовать либо о недостаточной надежности клинических критериев в оценке эффективности АП, либо об отсутствии этиологической роли инфекции у больных 3 типом обострения ХБ.

Основными бактериальными возбудителями обострений ХБ являются нетипируемая H. influenzae, S. pneumoniae, M. сatarrhalis, на долю которых приходится до 70% обострений. У пациентов пожилого возраста при наличии хронических сопутствующих заболеваний (застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность и др.), выраженном нарушении бронхиальной проходимости в этиологии обострений возрастает удельный вес грамотрицательных энтеробактерий, S. aureus, Pseudomonas spp. Обсуждается также клиническое значение H. parainfluenzae.

Азитромицин, как и другие макролиды, обладает высокой активностью по отношению к S. pneumoniae и M. сatarrhalis. В то же время клинически значимой активностью в отношении H. influenzae обладают только азитромицин и кларитромицин, причем последний in vitro действует на H. influenzae слабее, чем азитромицин, однако активность кларитромицина in vivo усиливается благодаря образованию активного метаболита (14–гидроксикларитромицина). Это подтверждается результатами клинических исследований, которые демонстрируют сравнимую клиническую эффективность этих препаратов.

Имеющиеся данные о роли Chlamydia pneumoniae в развитии инфекционных обострений ХБ расширяют показания к назначению азитромицина и других макролидов при обострениях ХБ. При наблюдении за больными в течение 2 лет отмечена большая частота обострений ХБ у больных с наличием в мокроте Chlamydia pneumoniae по данным PCR. 34 больных обострением ХБ с наличием Chlamydia pneumoniae получали лечение азитромицином в течение 6 недель. Серологические признаки активной хламидийной инфекции были выявлены только у 2 из 34 больных. У 29% больных отмечалась негативация PCR–положительных результатов исследования крови [7].

Эффективность азитромицина оценивалась в открытом рандомизированном исследовании 142 госпитализированных и амбулаторных пациентов с острыми гнойными обострениями хронического бронхита [8]. Микробиологическая эффективность составила 67,1% в группе азитромицина и 98,6% в группе амоксициллина/клавуланата и совпадала с показателями клинической эффективности. Из 69 пациентов, получавших азитромицин в этом исследовании, 34 (49,3%) выздоровели; у 12 (17,4%) отмечено улучшение, у 22 (31,9%) – неэффективность терапии. Напротив, из 73 пациентов группы амоксициллина/клавуланата 60 (82,2%) пациентов выздоровели, улучшение отмечено у 11 (15,1%), и неэффективность – у 1 (1,4%). У больных, принимавших азитромицин, персистенция H. influenzae наблюдалась в 50% случаев, S. pneumoniae – в 30%.

Сходные результаты получены в клиническом исследовании, в котором 21 госпитализированный пациент с обострением хронического бронхита получал азитромицин [9]. Пять (24%) пациентов были выведены из исследования в связи с персистенцией или рецидивом инфекции, вызванной H. influenzae, что требовало замены антибиотикотерапии. Более того, из 9 пациентов, у которых были выделены H. influenzae, только один (11%) был успешно пролечен азитромицином. Возможно, что полученные результаты могут объясняться относительно низкой природной активностью азитромицина к H. influenzae, хотя среди всех макролидов азитромицин наиболее активен по отношению к H. influenzae.

В более позднем исследовании у 401 больного обострением ХБ проведен сравнительный анализ эффективности 5–дневного курса моксифлоксацина (400 мг в день) и азитромицина (500 мг в первый день и 250 мг в течение 4 дней). Эффективность и безопасность назначаемых антибиотиков была одинаковой, однако в группе получавших моксифлоксацин отмечалось более быстрое разрешением симптомов заболевания и возвращение к повседневной активности [10]. На третий день лечения большее количество больных отмечало значительное улучшение и возвращение к трудовой деятельности. Уместно привести данные другого исследования [11], в котором также изучалась сравнительная клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина и азитромицина. На третий день лечения эрадикация этиологически значимых микроорганизмов была выше в группе больных, получавших моксифлоксацин. Как видно, в приведенных двух исследованиях показано, что эффект азитромицина сравним с таковым моксифлоксацина. При этом, однако, не была прослежена стойкость и продолжительность ремиссии в каждой из групп, что не позволяет дать окончательного заключения о преимуществах того или иного антибиотика у данной категории пациентов.

С учетом вышеизложенного Российские рекомендации рассматривают азитромицин и кларитромицин в качестве альтернативных антибиотиков при обострениях ХБ. Использование других макролидов ввиду отсутствия клинически значимой активности по отношении к наиболее часто выявляемой при обострениях ХБ H. influenzae нецелесообразно.

Назначение азитромицина и кларитромицина при обострениях ХОБЛ рекомендуется Канадским обществом инфекционных болезней и Канадским торакальным обществом.

Одним из преимуществ азитромицина в лечении обострений ХБ является удобный режим дозирования и короткий курс лечения, не превышающий 3–5 суток благодаря его уникальным фармакокинетическим свойствам и продолжающегося антибактериального действия в течение 5–7 дней после окончания приема препарата. Как известно, в большинстве случаев антибактериальная терапия обострений ХБ проводится амбулаторно и не должна быть обременительной для больного. Нередко при улучшении самочувствия и ослаблении симптомов заболевания, через несколько дней от начала лечения, пациенты самостоятельно прекращают прием антибактериальных средств, в связи с чем лечение оказывается незавершенным, не достигается эрадикации микроорганизмов при формировании устойчивых штаммов.

С учетом этого оправдан выбор препарата с минимальными кратностью и длительностью приема при сохранении высокой эффективности и безопасности. Такой режим дозирования обеспечивает больший комплайенс и гарантирует проведение полноценного курса терапии. Кроме того, короткие курсы антибактериальной терапии снижают риск возникновения резистентных штаммов бактерий. С этих позиций азитромицин – пока единственный антибактериальный препарат, рекомендуемый для 3–дневного курса лечения при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей [1].

Клиническое значение резистентности микроорганизмов к макролидам

В настоящее время продолжается международное исследование Alexander Project, по данным которого средняя частота резистентности к эритромицину у S. pneumoniae составляет 22% [12]. Однако имеются значительные региональные различия в антимикробной резистентности и в тенденции динамики резистентности, что, вероятно, связано с различной политикой назначения макролидных антибиотиков в разных странах. Более того, частота резистентности к эритромицину была выше уровня устойчивости к пенициллину в 11 из 18 стран, участвовавших в исследовании в 1997 г. [12].

По данным проспективного многоцентрового исследования ПеГАС [13], резистентность S. pneumoniae к азитромицину в России составляет 6,2%, а H. influenzae – 0%.

Анализ лечения пациентов с внебольничной пневмонией, вызванной штаммами S. pneumoniae, резистентными и чувствительными к эритромицину не выявил существенных различий в исходах терапии. Тем не менее описаны случаи клинической неэффективности макролидных антибиотиков при внебольничной пневмонии (ВП), ассоциированной с резистентными к ним штаммами S. pneumoniae (МПК для эритромицина 8 мкг/мл и более). При этом в большинстве из них отмечалась пневмококковая бактериемия. Однако, учитывая тот факт, что ежегодно для лечения ВП в амбулаторных условиях макролиды получают несколько миллионов человек, вполне правомерно признать, что случаи клинической неэффективности макролидов при ВП остаются достаточно редкими.

Данные о резистентности in vitro не всегда соответствуют результатам лечения пациентов, что в известной степени связано с фармакокинетическими особенностями новых макролидных антибиотиков (кларитромицина и азитромицина), которые могут «преодолевать» низкий уровень устойчивости. Как известно, макролиды обладают способностью хорошо проникать в различные органы и ткани, создавая в них концентрации, значительно превышающие таковые в сыворотке крови. Так, концентрации кларитромицина и азитромицина в легочной ткани как минимум в 10 раз, а в альвеолярных макрофагах в 100 раз выше их концентрации в сыворотке крови, причем концентрации кларитромицина в течение 24 ч после введения существенно выше по сравнению с таковыми азитромицина. Поэтому полученные in vitro данные о чувствительности могут быть предиктором исхода лечения макролидами только при инфекциях, сопровождающихся бактериемией. В том случае, когда микроорганизмы локализуются в легочной ткани, альвеолярных макрофагах, стандартные значения МПК не коррелируют с эффективностью терапии.

Несмотря на тенденцию к росту резистентности, макролидные антибиотики по–прежнему сохраняют клиническое значение при эмпирической терапии внебольничной пневмонии. Подтверждением этому являются результаты многочисленных клинических исследований, согласно которым монотерапия макролидами (азитромицин, кларитромицин) при нетяжелой внебольничной пневмонии сравнима по эффективности с другими группами антимикробных препаратов, в первую очередь b-лактамными антибиотикам и респираторными фторхинолонами. Однако необходимо учитывать ситуации, в которых предполагается инфицирование S. pneumoniae, резистентным к пенициллину и макролидам. К таким ситуациям относятся: пожилой и детский возраст, предшествующее использование системных антибиотиков, недавняя госпитализация, посещение детских дошкольных учреждений, пребывание в домах престарелых, тяжелые соматические заболевания.

Таким образом, в современном обширном арсенале антибактериальных препаратов, предназначенных для лечения бронхолегочных инфекций азитромицин продолжает занимать важное место. С учетом различных клинических ситуаций азитромицин используется в различных позициях (препарат первой линии, альтернативный антибиотик, комбинация с b-лактамами). С целью рационального использования антибиотика принятие решения о назначении азитромицина требует учета целого ряда факторов (клиническая и эпидемиологическая ситуация, фармакокинетические особенности препарата, уровень резистентности, данные доказательной медицины, и др.).

Список литературы

1. «Три легких шага» в лечении инфекций дыхательных путей. Аптека,2002, №41, с.362

2. Peters D.H., Friedel H.A., McTavish D. Azithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drug 1992;44:750–799.

3. Синопальников А.И., .Первов Ю.А., Богданов М.А.,.Раков А.Л – Пилотное исследование длительной профилактики азитромицином острых бактериальных инфекций дыхательных путей у военнослужащих. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2000,2,31–36

4. Gray G.C., McPhate D.,Leinonen M., et al. Weekly oral azithromycin as prophylactic therapy causes of acute respiratory disease. Clin.Infect.Dis. 1998,26,103–110

5. Saint S, Bent S, Vittinghof E, Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta–analisis. JAMA. 1995; 273; 957–960

6. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GK, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann. Intern. Med. 1987; 106; 196–204