Реферат: Действие статинов на сердечную деятельность
снижение синтеза холестерина и других биологически активных соединений - производных мевалоновой кислоты - могут принести вред плоду.
Назначение статинов противопоказано больным с любой формой паренхиматозного заболевания печени в активной фазе. Однако в литературе отсутствуют данные о наличии у них истинной гепатотоксичности и связи обострений или ухудшений течения хронических паренхиматозных заболеваний печени с приемом статинов [6].
Плеотропные эффекты статинов
Статины имеют множество терапевтических свойств, не связанных с их гиполипидемическим действием. Речь идет о так называемых плеотропных, т.е. дополнительных эффектах препаратов, не зависящих от их основного механизма действия.
Влияние статинов на барьерную функцию эндотелия
Одним из важных свойств эндотелия является его барьерная функция, предупреждающая проникновение липидов, микробов в сосудистую стенку. Так, под влиянием симвастатина у животных с наследственной гиперхолестеринемией происходило достоверное снижение проникновения синей краски Эванса через эндотелий грудной и брюшной аорты, снижалась также возможность проникновения через эндотелий окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Уровень холестеринемии у кроликов под влиянием лечения снижался, но недостоверно; не наблюдалось также значительной регрессии атеросклеротических бляшек [29,38].
Влияние статинов на эндотелиальную дисфункцию
Дисфункция эндотелия характеризуется дисбалансом между сосудорасширяющими и сосудосуживающими медиаторами, действующими на сосудистую стенку, при этом, как правило, уменьшается количество вазодилататоров, к которым относится оксид азота (NO) и простациклин, и увеличивается количество вазоконстрикторов - эндотелина-1 и ангиотензина II.
Улучшение функции эндотелия на фоне приема статинов реализуется двояко: опосредованно через нормализацию липидного спектра крови и с помощью прямого воздействия на эндотелий, вследствие усиления сосудорасширяющих и снижения активности сосудосуживающих стимулов в стенке сосудов (вне зависимости от воздействия на липидный спектр крови) [9,15,27]. Доказано, что статины обладают способностью восстанавливать функцию эндотелия и тем самым способствовать нормальному вазомоторному ответу венечных и периферических артерий.
Следует подчеркнуть, что это свойство статинов проявляется уже при малых дозах и для этого не требуется продолжительных сроков лечения [28].
Сосудорасширяющее и антиишемическое действие статинов
Все статины обладают явным антиишемическим действием [27]. Этот эффект напрямую связан с восстановлением нормальной функции эндотелия артерий. Выражается он в уменьшении приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда при физической нагрузке. У больных значительно снижается величина депрессии сегмента S-T, увеличивается время до наступления ишемии при нагрузочной пробе, выявляется значительное снижение периферического сопротивления [1,6]. Улучшение перфузии миокарда наблюдается при лечении статинами, не сопровождается качественными изменениями состояния венечных артерий. Это связано с тем, что в данном случае большее значение имеет функциональный, нежели морфологический компонент состояния венечного кровообращения. Флувастатин обладает антиишемическим действием на миокард, что напрямую связано с восстановлением эндотелиальной функции артерий. Eichstandt H. и соавт. (1995) описали увеличение перфузии ишемизированных зон миокарда через 12 нед лечения флувастатином по данным фотон-эмиссионной компьютерной томографии с Tl-201.
Влияние статинов на коагуляцию фибринолиз
Тромбоциты у больных гиперлипидемией более чувствительны к веществам, вызывающим их агрегацию, чем тромбоциты у лиц с нормальным содержанием холестерина. Статины могут влиять на функции тромбоцитов, изменяя содержание холестерина в мембране, тем самым изменяя ее свойства. Оказывая влияние на продукцию эндотелием NO, статины могут ингибировать агрегацию тромбоцитов и косвенно увеличивать биодоступность NO, независимо от уровня холестерина [27].
Статины снижают содержание изопростаноидов, являющихся маркерами оксидативного стресса и сильными активаторами тромбоцитов [6,13,23,27,35]. Известно, что статины опосредованно влияют на систему свертывания крови. Так, симвастатин, флувастатин и церивастатин снижают экспрессию моноцитами человека тканевого фактора и суммы фрагментов тромбина [16]. Они могут смещать фибринолитический баланс внутри сосудистой стенки в сторону повышения фибринолитической активности. Недавно было показано, что симвастатин подавляет экспрессию ингибитора активатора плазминогена-1 на поверхности гладкомышечных клеток и усиливает экспрессию тканевого активатора плазминогена на поверхности эндотелиальных клеток, а ловастатин повышает активность тканевого активатора плазминогена и понижает активность ингибитора активатора плазминогена-1 в культивируемых эндотелиальных клетках, причем производимый эффект зависел от дозы препарата [14].
Влияние статинов на миграцию, пролиферацию и секреторную активность гладкомышечных клеток
Пролиферация и миграция гладкомышечных клеток являются ключевыми процессами в атерогенезе, патогенезе рестеноза после ангиопластики коронарных артерий, окклюзии венозных шунтов после операции коронарного шунтирования и васкулопатии трансплантанта у больных после пересадки сердца [12]. Исследования in vitro показали, что большинство статинов уменьшают пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию [11]. Наибольшую антипролиферативную активность обнаружили у церивастатина, в меньшей степени - у симвастатина, флувастатина, ловастатина и аторвастатина. Подобные результаты были получены и в отношении влияния статинов на апоптоз гладкомышечных клеток. Аторвастатин, симвастатин и ловастатин (но не правастатин, обладающий гидрофильными свойствами) могут вызывать апоптоз гладкомышечных клеток.
Это действие статинов обусловлено их ингибирующим влиянием на изопреновую модификацию белков. Результаты исследования in vivoпоказали, что ловастатин, симвастатин и флувастатин (но не правастатин) препятствуют гиперплазии интимы в экспериментальной модели пролиферации интимы у кроликов с нормальным содержанием холестерина в крови.
В настоящее время нет ответа на вопрос, почему различные представители статинов обладают разной антипролиферативной и проапоптотической активностью. Различия в действии могут быть обусловлены различной способностью препаратов проникать в клетки.
Статины и васкуляризация атеросклеротической бляшки
Ангиогенез усиливается в условиях локальной гипоксии тканей, и, вероятно, этот процесс направлен на восстановление кровотока в условиях ишемии. Так, у больных ИБС приступы стенокардии стимулируют развитие коллатерального кровоснабжения. С другой стороны, ангиогенез наблюдается и в атеросклеротических бляшках, что оказывает отрицательное действие на течение заболевания. Повышение содержания эндотелиального фактора роста сосудов в сыворотке крови отмечается у больных с повышенным содержанием холестерина в крови, независимо от наличия атеросклероза. Флувастатин приводит как к снижению уровня липидов, так и к уменьшению содержания эндотелиального фактора роста сосудов. Факт, что введение эндотелиального фактора роста сосудов животным приводит к ускоренному увеличению размеров атеросклеротических бляшек и увеличению содержания в них макрофагов и эндотелиальных клеток (Celletti F. L., Waugh J. M., 2001). В этом контексте большое значение имеет сообщение о том, что симвастатин подавляет экспрессию этого фактора в коронарных артериях и это действие не зависит от его липидснижающего эффекта. Другим фактором атерогенеза являются матриксные металлопротеиназы, отвечающие за внеклеточный протеолиз. Флувастатин, симвастатин и церивастатин ингибируют секрецию матриксных металлопротеиназ макрофагов. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирующее влияние статинов на отдельные компоненты процесса ангиогенеза могут проявляться в антиангиогенном действии [32].
Противовоспалительные свойства статинов
В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза и, особенно, его осложнений и обострений [1,3,6]. С учетом этого особую ценность представляют исследования, посвященные влиянию статинов на воспаление. Установлено, что флувастатин уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию в ответ на воздействие провоспалительных медиаторов (фактор активации тромбоцитов, лейкотриен В4), причем это действие не зависело от гиполипидемического эффекта препарата [24]. Weber C. и соавт. (1997) показали, что флувастатин ингибирует взаимодействие между моноцитами и эндотелиальными клетками за счет уменьшения экспрессии рецепторов LFA-1 на поверхности моноцитов. В ряде работ показано другое противовоспалительное действие флувастатина, заключающееся в его способности уменьшать продукцию провоспалительных цитокинов (Ikeda U. и соавт., 1999). В исследованиях in vitro и в эксперименте было показано, что флувастатин, независимо от влияния на липиды, обладает свойствами скевенджера - "чистильщика" активных соединений кислорода и снижает образование супероксидного аниона [34].
Установлено, что чем выше уровень С-реактивного белка (СРБ) в крови больного, тем выше частота осложнений атеросклероза и смертность от них. Статины, подавляя воспалительный процесс в сосудах, значительно и быстро улучшают течение атеросклеротической болезни сердца, головного мозга, периферических артерий.
Это особенно ярко видно на примере лечения больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда (ОИМ). В рандомизированных исследованиях у больных с указанными заболеваниями, получавших статины (симвастатин, правастатин, флувастатин и др.), смертность была ниже (p<0,001 и p=0,002), чем у больных, не получавших их.
Таким образом, имеются экспериментальные и клинические подтверждения того, что статины обладают ингибирующим действием на воспалительные процессы, и этот эффект обусловлен в значительной мере механизмами, не участвующими в гиполипидемическом действии этого класса препаратов [20,24,26,30,31].
Иммуносупрессивное действие статинов
В связи с быстро возрастающим числом больных ИБС, которым производится операция на сосудах сердца, приобретает большую значимость свойство статинов предотвращать развитие атеросклероза в шунтированных сосудах, а также в артериях трансплантированного сердца.
Установлено необычайно быстрое прогрессирование атеросклероза венечных артерий после пересадки сердца реципиентам [1,6]. На сегодняшний день еще недостаточно данных об иммуносупрессивном действии статинов в клинической практике.
Неизвестно, связано ли лечение статинами с нежелательными эффектами в виде ослабления иммунного ответа на внешние патогенные воздействия; окажут ли статины положительный эффект у больных, у которых иммуносупрессия желательна, например, у больных с пересаженными органами?
Влияние статинов на гипертрофию миокарда
Известно, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) сердца ассоциируется с плохим прогнозом ИБС и других заболеваний сердечно-сосудистой системы. Достижение регресса ГЛЖ различными лекарственными средствами (b-адреноблокаторы, иАПФ, диуретики и др.) считается одним из важных достижений терапии. Нейрогормональная активация, сопровождающаяся повышением образования ангиотензина II, играет ключевую роль в развитии гипертрофии и фиброза миокарда.
Некоторые статины могут уменьшать развитие гипертрофии и фиброза кардиомиоцитов, вызванные ангиотензином II, а также блокировать различные клеточные сигнальные пути, участвующие в развитии гипертрофии миокарда [1,6,38].
Статины и деменция
Деменция вследствие болезни Альцгеймера и церебро-сосудистых заболеваний у лиц старшего возраста представляет собой серьезную медико-социальную проблему. Более 10% лиц старше 65 лет страдают этими заболеваниями. Известно, что в развитие деменции вовлечены сосудистые и липидные факторы. Эти и другие соображения явились основанием для изучения возможной протективной роли липидкорригирующих средств по отношению к деменции у пожилых людей.
Jick и соавт., 2000 из базы данных Великобритании выбрали 1136 чел в возрасте 50-85 лет для составления основной (лица с гиперлипидемией и деменцией) и контрольной (лица без деменции) групп. Определяли риск развития деменции у больных с гиперлипидемией, получавших статины, фибраты или никотиновую кислоту и у лиц с гиперлипидемией, никогда не применявших липидкорригирующей терапии. Были обнаружены впечатляющие различия по риску развития деменции в этих группах. У больных, получавших по поводу гиперлипидемии статины, риск развития деменции был самым низким (0,29) и достоверно (р<0,002) отличался от показателей больных двух других групп (у лечившихся фибратами и никотиновой кислотой - 0,96, у нелечившихся гиполипидемическими средствами - 0,72; p>0,05; разница недостоверна). Аналогичные данные о роли статинов получены Wolozin B. и соавт., 2000 в отношении болезни Альцгеймера.
Поскольку больные с гиперлипидемией, леченные фибратами и никотиновой кислотой, имели риск развития деменции, равный риску у больных, не получавших статины, можно предположить, что феномен влияния статинов на деменцию обусловлен нелипидными факторами, т.е. речь идет о их плеотропном эффекте [40].
Статины и желудочковые нарушения ритма сердца высоких градаций
Выявлена удивительная способность длительной терапии статинами улучшать прогноз у больных с тяжелыми желудочковыми нарушениями ритма.
De Sutter и соавт., 2000, наблюдали в течение более 4 лет две одинаковые группы больных с имплантированным искусственным дефибриллятором по поводу частых желудочковых тахикардий и фибрилляции сердца с повторными эпизодами клинической смерти. Одна группа больных сразу после операции принимала статины или фибраты, другая - нет.