Реферат: Доброякісні кістозні утворення яєчників: епідеміологія, патогенез, діагностика та відновлення репродуктивного здоров’я
Об’єкт дослідження – доброякісні кістозні утворення яєчників у жінок репродуктивного віку.
Предмет дослідження – клінічний, гормональний, імунний, оксидантний статус, соно-, відео- та гістоструктура яєчників, результати комплексної апріорної діагностики, консервативного та ендохірургічного лікування, реабілітації репродуктивного здоров’я у пацієнток репродуктивного віку з ДКУЯ.
Методи дослідження – клінічні, радіоімунологічні, ланцюгової полімеразної реакції, імунофлюоресцентні, імуноферментні, радіальної імунодифузії, фотометричні, соноскопічні, допплерометричні, ендоскопічні, морфологічні (імуногістохімічні, лектиногістохімічні), математично-статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. У роботі на сучасному методологічному рівні приведено нове рішення актуальної медико-соціальної проблеми – відновлення репродуктивного здоров'я у жінок з ДКУЯ з викладенням клініко-теоретичних аспектів патогенезу захворювання. На основі вивчення клінічних проявів, соноструктури яєчників та експресії онкомаркерів у жінок репродуктивного віку з ДКУЯ вперше розроблена та впроваджена автоматизована система апріорної діагностики гістоструктурних форм кістозних утворень яєчників. Встановлена діагностична значущість допплерографії та лапароскопії в диференційній апріорній діагностиці гістоструктурних форм кістозних утворень яєчників. Вперше на підставі комплексного обстеження показані особливості стану ендокринної, імунної системи, цитокінового профілю, систем вільнорадикального окислення (ВРО) та антиоксидантного захисту (АОЗ), а також вираженість ендогенної інтоксикації при різних гістоструктурних формах ДКУЯ, що дозволило уточнити патогенез захворювання, розробити нові підходи до лікування та реабілітації. Вперше вивчено стан фолікулярного апарату та строми яєчників при ДКУЯ, уточнені морфофункціональні особливості самих утворень, що з'явилося обґрунтуванням виправданості та необхідності проведення органозберігального лікування у жінок репродуктивного віку з ДКУЯ різних розмірів, а також вибору гормональних препаратів для лікування та реабілітації. Вперше визначена експресія стероїдних і лектинових рецепторів, ядерного чинника проліферації в ДКУЯ, що дозволило визначити відмінності в патогенетичній суті кіст і кістом яєчників, вирішити питання щодо вибору способу та терміну лікування, виділити гормончутливі та гормонрезистентні функціональні кісти яєчників. Доведена ефективність активного динамічного спостереження за функціональними кістами з проведенням корекції стану основних регуляторних систем організму. На підставі експериментальних досліджень і клінічної апробації вперше оцінена ефективність різних склерозантів при проведенні трансвагінального голкового аспіраційного дренування (ТГАД) функціональних кіст яєчників. Оцінена ефективність розроблених методик та інструментів для органозберігального лікування ДКУЯ різних розмірів і з вмістом різної в'язкості. Досліджені віддалені результати стану основних систем гомеостазу, вираженості ендогенної інтоксикації та відновлення репродуктивної функції у жінок з ДКУЯ з проведеним органозберігальним лікуванням і комплексною післяопераційною реабілітацією.
Практичне значення одержаних результатів. Для практичної роботи лікарів акушерів-гінекологів запропоновано систему апріорної діагностики гістоструктурних форм, органозберігального лікування та реабілітації репродуктивного здоров’я при ДКУЯ. Розроблено та впроваджено спосіб консервативного лікування функціональних кіст яєчників, спосіб ТГАД кіст яєчників зі склеротерапією, способи органозберігального ендохірургічного лікування при ДКУЯ різних розмірів та нові інструменти для виконання лапароскопічних втручань, що знайшло відображення у нововведеннях „Спосіб лікування функціональних кістозних ретенційних пухлиноподібних утворень яєчників” (реєстр № 143/21/04) і „Спосіб ендохірургічного лікування утворень яєчників” (реєстр № 142/21/104), методичних рекомендаціях “Діагностика, лікування та реабілітація при доброякісних кістозних утвореннях яєчників у жінок репродуктивного віку”, затверджених МОЗ України. Розроблені способи діагностики, лікування, реабілітації та ендоскопічні інструменти впроваджено в роботу жіночих консультацій, центрів відновлення репродуктивної функції, гінекологічних та ендохірургічних відділень Дніпропетровської, Донецької, Запорізької, Київської, Луганської, Одеської, Харківської областей.
Теоретичні положення та практичні рекомендації дисертаційної роботи впроваджено в навчальний процес на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології ФІПО ДонНМУ ім. М. Горького при підготовці лікарів-інтернів та лікарів-курсантів, а також на тематичному курсі підвищення кваліфікації з ендохірургічної гінекології.
Особистий внесок здобувача. Автором обрана тема, визначені адекватні мета та завдання ретро- та проспективних досліджень, визначені методологічні основи їх виконання. Самостійно здійснено епідеміологічне дослідження. Проведено клінічне обстеження хворих, забір біологічного матеріалу для гормональних, імунологічних, фотометричних та морфологічних досліджень. Дисертанткою виконані ендоскопічні втручання у обстежених хворих. Самостійно проводилося накопичення, викопіювання первинної документації, розроблено карти обстеження пацієнток, схеми гістологічного дослідження операційних матеріалів. Проведено вивчення клінічних, гормональних, імунологічних, морфологічних особливостей ДКУЯ. Запропонована комплексна система апріорної діагностики гістоструктурних форм ДКУЯ, органозберігального лікування та реабілітації у жінок з ДКУЯ. Розроблені та впроваджені способи консервативного лікування кіст яєчників, органозберігальні ендохірургічні методики при утвореннях різних розмірів та інструменти для їх виконання. Самостійно сформульовані висновки та практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені на ХV Європейському конгресі з акушерства та гінекології (Базель, 2000); Всесвітньому конгресі з акушерства та гінекології (Вашингтон, 2000); ХІІІ-XIX Міжнародних конгресах з курсом ендоскопії (Москва, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006); ХІ та ХІІ з’їздах акушерів-гінекологів України (Київ, 2001; Донецьк, 2006); ІІІ та IV Всеукраїнських науково-практичних конференціях з гінекологічної ендоскопії (Одеса, 2001, 2003); на засіданні обласного наукового товариства патологоанатомів (Донецьк, 2001); Науково-практичних конференціях Асоціації акушерів-гінекологів України: „Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2002), „Хірургічні методи лікування в акушерстві та гінекології” (Харків, 2004); Міжнародній науково-практичній конференції „Лапароскопічна хірургія ХХІ століття” (Одеса, 2002); I Євроазіатському міжнародному конгресі акушерів і гінекологів “The event of the year in gynecology and obstetrics” (Санкт-Петербург, 2004); Українській конференції з міжнародним представництвом „Нейроендокринні та імунні механізми регуляції гомеостазу в нормі та патології” (Запоріжжя, 2005); Міжнародному конгресі „Новини року в акушерстві та гінекології” (Тернопіль, 2005); І Міжнародному конгресі по репродуктивній медицині (Москва, 2006); об’єднаному засіданні кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФІПО ДонНМУ ім. М. Горького та вченої ради НДІ медичних проблем сім’ї (2007).
Публікації. За результатами дисертації опубліковано 58 робіт: окремих розділів монографій – 2, статей – 28 у фахових журналах і 6 в збірниках наукових праць (самостійних з цих робіт – 19); тез доповідей – 14; патентів на винаходи – 8.
Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 352 сторінках друкованого тексту, включає вступ, огляд літератури, 9 розділів власних досліджень, висновки, практичні рекомендації, додатки. Перелік використаних джерел налічує 480 найменувань (211 вітчизняних і 269 зарубіжних) та займає 50 сторінок. Робота ілюстрована 113 таблицями, 40 рисунками, що займають 55 сторінок.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи. Під спостереженням знаходилася 1671 пацієнтка з кістозними утвореннями яєчників у віці від 11 до 35 років, з яких у 1641 пацієнтки були ДКУЯ і у 30 – цистаденокарциноми (група Р). Контрольну клінічну групу К склали 30 гінекологічно і соматично здорових жінок без наявності будь-якої ендокринної патології та явищ ендометріозу, контрольну морфологічну групу Км – 20 соматично здорових жінок з нормальною побудовою яєчників, прооперованих з приводу трубної неплідності. Серед жінок з ДКУЯ 180 отримали консервативне лікування (група А) і 1441 – оперативне. Серед прооперованих пацієнток 1220 склали групу В і 241 – групу Д (екзаменаційна діагностична вибірка для оцінки ефективності розробленої системи апріорної діагностики).
У групі А 90 пацієнток отримали консервативне лікування за традиційними методиками (група порівняння АП) і 90 – за розробленими (основна група АО). Всі жінки групи А були зацікавлені в найближчій реалізації репродуктивної функції.
У групі В 325 пацієнткам оперативне лікування з приводу ДКУЯ було проведено за традиційними технологіями (група порівняння ВП) і 895 жінкам – за розробленими (основна група ВО). Група ВО також була використана в ролі навчальної діагностичної вибірки для побудови автоматизованої системи апріорної діагностики.
У групі ВО виділено групу С, яку склали 315 поглиблено обстежених пацієнток. У групі С 154 жінки отримали традиційний комплекс реабілітаційних заходів після оперативного втручання (група порівння СП), а 161 – розроблений комплекс (основна група СО).
В усіх вище означених групах групу І складали жінки з кістами яєчників, групу ІІ – з кістомами, СЦА – з серозними цистаденомами, ЗКТ – зі зрілими кістозними тератомами, МЦА – з муцинозними цистаденомами, ЕК – з ендометріоїдними кістами, ПК – з параоваріальними кістами, ФК – з фолікулярними кістами, КЖТ – з кістами жовтого тіла, КБВ – з кістами без епітеліального вистелення (простими кістами).
Для вивчення епідеміології ДКУЯ та характеру надання медичної допомоги при цій патології вивчені амбулаторні карти хворих, диспансерні журнали жіночих консультацій, історії хвороб стаціонарних хворих, операційні та гістологічні журнали гінекологічних стаціонарів, річні звіти Обласного статистичного управління по Донецькій області за 1995-2003 роки.
При клінічному обстеженні пацієнток вивчалися скарги, дані об’єктивного обстеження, соціально-економічного статусу, соматичного, гінекологічного, акушерського, інфектологічного, алергологічного й спадкового анамнезу, проводилося антропометричне, повне клініко-лабораторне обстеження, обстеження на урогенітальні інфекції з використанням методу полімеразної ланцюгової реакції.
Соноскопію органів малого тазу і допплерівську оцінку кровоплину в кістозних утвореннях яєчників здійснювали на 5-7-й день менструального циклу за допомогою ультразвукових апаратів, забезпечених приладами з допплерівськім блоком пульсуючої хвилі і функцією кольорового допплерівського каптажу. Автоматично розраховувалися швидкості кровоплину: максимальна систолічна (Vmax), кінцева діастолічна (Vmіn), середня максимальна (TAmax), середня систолічна (Vs), середня діастолічна (Vd), а також індекс резистентності (ІР), індекс пульсативності (ІП). Оцінювали розташування судин, наявність дикротичної виїмки на початку діастоли.
Лапароскопію виконували за стандартною методикою (В.І. Кулаков та співав., 2000) апаратурою фірми "Wiest" (Німеччина) і “Sony” (Японія).
Для визначення гормонального профілю сироватки периферичної крові було проведене радіоімунологічне визначення вмісту лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), пролактину (ПРЛ), тиреотропного гормону (ТТГ), тестостерону (Т), андростендіону (АС), естрадіолу (Е2 ), прогестерону (П), кортизолу (К), дегідроепіандростерону сульфату (ДГЕАС), трийодтироніну (Т3 ), тироксину (Т4 ), інсуліну на 5-й день менструального циклу до та через 6 міс після операції за допомогою наборів для імунорадіометричного дослідження AutoDELFIATM фірми “PerkinElmertm life sciences” (Фінляндія), IMMUNOTECH фірми “A coulter company” (Чеська республіка) і “Хозрасчетного опытного производства Института биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси” (Республіка Бєларусь). Рівень стероїдзв’язуючого глобуліну (СЗГ) в сироватці периферичної крові досліджували методом твердофазного хемілюмінесцентного імуноаналізу.
Оцінку імунної реактивності проводили одночасно з визначенням гормонального статусу. Показники експресії мононуклеарами крові молекул Т-клітин (CD3+), Т-хелперів (CD4+), Т-супресорів (CD8+), природних кілерних клітин (CD16+), В-клітин (CD22+), активованих Т-лімфоцитів (CD25+) визначали за допомогою моноклональних антитіл фірми “Orto” в реакції прямої імунофлюоресценції відповідно інструкціям фірми. Рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) визначали за методом Ю.А. Гриневича, А.Н. Алферова (1981). Гемолітична активність комплементу визначалася за титром – найбільшим розведенням сироватки, яке забезпечувало 50% гемоліз, уніфікованим методом.
Вміст Ig G, Ig A, Ig M у сироватці крові вивчали методом радіальної імунодифузії (G.Mancini et al.,1965) із застосуванням антисироваток виробництва Московського НДІ вакцин та сироваток ім. І.І. Мечникова, а Ig Е – за допомогою ферментних наборів фірми “Roshe” (Швейцарія). Рівні антифосфоліпідних антитіл (аФЛ АТ) та цитокінів (-ІФН, ФНП-, ІЛ-2, ІЛ-4) визначали за допомогою імуноферментних тест-систем фірм “Biotech Inc”, “GENESIS Diagnostics” (Великобританія), “PerkinElmertm life sciences” (Фінляндія) та “ORGenTecDiagnostika GmbH” (Німеччина) відповідно до інструкцій фірм. Рівні онкомаркерів СА 125, СА 19-9, СЕА, ТРА, тимідинкінази у сироватці крові та інтракістозному вмісті робили за допомогою стандартних реактивів „Can Ag Diagnostics AB” (Швеція).
Стан систем ВРО та АОЗ вивчали за допомогою фотометричних методів. Вміст у плазмі крові дієнових кон’югатів (ДК) ненасичених жирних кислот досліджували методом Z. Placer (1966) у модифікації В.Б. Гаврилова (1983), рівень малонового діальдегіду (МДА) – методом J.A. Knight (1988), перекисний гемоліз еритроцитів (ПГЕ) – методом F.C. Tiager, 1968). Резерви АОЗ крові оцінювали за показником загальної антиокислювальної активності (ЗАОА) плазми методом Г.І. Клебанова (1988). Визначення активності супероксиддисмутази (СОД) проводили методом Fridovich у модифікації О.П. Макаревича (1983), активності каталази (Ка) у сироватці крові – методом М.А. Королюк (1988). Вміст сироваткового ретинолу визначали методом флуоресцентної спектрометрії за Р.Ч. Черняускене (1984), Ь-токоферолу методом J. Biery у модифікації Р.Ш. Кисилевич (1973). Рівень церулоплазміну (Цп) у сироватці крові визначали методом Ревіна у модифікації С.В. Бестужева, В.Б. Колб. Для оцінки вираженості ендогенної інтоксикації досліджували концентрацію молекул середньої маси (МСМ) скринінговим методом Н.І. Габриелян (1983) у модифікації А.Н. Ковалевського.
Здійснено гістологічне дослідження усіх операційних матеріалів. Проведено поглиблену оцінку морфофункціональних особливостей яєчників з доброякісними кістозними утвореннями і самих утворень у 91 пацієнтки з кістами, 50 – з кістомами і 10 – з цистаденокарциномами яєчників: виявлення глікогену, нейтральних і кислих глікопротеїнів, ліпідів, естерази, лужної та кислої фосфатази, пероксидази – за методиками Р. Ліллі (1969), Е. Пірса (1962), вивчення експресії глікокон’югатів – лектиногістохімічним методом з використанням набору помічених пероксидазою лектинів, виготовлених у лабораторії „Лектинотест” із сировини Карпатського регіону (Львів, Україна), виявлення рецепторів естрогенів-б, П та андрогенів, а також ядерного фактору проліферації (PCNA) – імуногістохімічним методом за допомогою тест-систем „DakoCytomation EnVision” (США), HRP (пероксидаза хрону) за інструкціями фірми. Виготовлені гістологічні препарати вивчали за допомогою світлового мікроскопу Olympus BX-40. Фотозйомку здійснювали цифровим апаратом С200о ZOOM Olympus Dp-Soft.
Статистичну обробку матеріалів проводили методами варіаційного, кореляційного та критеріального аналізів на ЕОМ IBM/PC/AT з використанням електронної таблиці “EXCEL”. Автоматизовану систему апріорної діагностики гістоструктурних форм ДКУЯ розробляли із застосуванням методів математичного моделювання і використанням байєсівського підходу.
Результати власних досліджень та їх обговорення. На першому етапі роботи було проведено епідеміологічне дослідження, вивчена розповсюдженість ДКУЯ серед дівчаток-підлітків і пацієнток активного репродуктивного віку в Донецькій області, вичленені гістоструктурні форми ДКУЯ, які зустрічаються найчастіше в гінекологічній практиці, оцінений стан надання оперативної допомоги при цій патології.
Встановлено, що серед дівчаток-підлітків і пацієнток активного репродуктивного віку захворюваність ДКУЯ складала 14,2±6,6 на 10 000 жінок відповідного віку, кістомами – 3,6±2,2, кістами – 10,5±5,7, тобто в структурі ДКУЯ 25,51% приходилося на кістоми, 74,49% – на кісти. Серед прооперованих кістом найчастіше спостерігалися СЦА (44,1%), ЗКТ (21,9%), МЦА (8,55%), а серед кіст – ФК (41,3%), КЖТ (25,4%), КБВ (14,9%), ЕК (11,8%), ПК (6,6%). Органозберігальні операції (цистектомії) були виконані тільки у 31,64% пацієнток, тоді як радикальні – у 68,36% (цистоваріоектомії у 16,51% і цистосальпінгооваріоектомії у 51,85%). Лише у 16,8% хворих при цих втручаннях використовувався лапароскопічний доступ.
Серед 11 013 пацієнток відділення дитячої та підліткової гінекології ДРЦОМД ДКУЯ зустрічалися у 8,76% випадків, серед яких 89,53% складали кісти і 10,47% – кістоми. Вік юних пацієнток з ДКУЯ в середньому складав 15,1±0,2 роки. Різке збільшення частоти виникнення ДКУЯ припадало на 13-14 років – період початку менструацій, а пік захворюваності (22,2%) – на 17 років. Саме в ці періоди статевого дозрівання домінують зміни в системі гіпоталамус-гіпофіз-яєчники з вираженою активацією яєчників ( I. Baseviciene еt al., 2003), що може, з одного боку, привести до активації в них дизонтогенетичних структур і появи кістом, а з другого – сприяти кістозному переродженню фізіологічних структур і появі функціональних кіст. У 85,28% дівчаток-підлітків з функціональними кістами наступила редукція утворень на фоні етіопатогенетичної терапії, а 14,72% були прооперовані.
На другому етапі проведеного дослідження був проведений ретроспективний аналіз результатів діагностики гістоструктурних різновидів ДКУЯ, ефективності традиційних консервативних та оперативних методів лікування ДКУЯ.