Реферат: Фармакокинетика средств, используемых при анестезиологическом пособии
Пропанидид.
Этот препарат - известный пример анестетика с коротким действием, широко используемого для проведения небольших операций (например, малых гинекологических вмешательств). Выход из состояния анестезии после однократного применения или инфузии препарата обусловлен превращением его под действием псевдохолинэстеразы плазмы в метаболиты, не обладающие наркотической активностью. Однако некоторые данные позволяют считать, что часть препарата все же может подвергаться метаболическим превращениям другим путем или выделяться в неизмененном виде. Распределение препарата играет незначительную роль в прекращении его действия. Скорость метаболизма пропанидида прямо пропорциональна его концентрации, т.е. подчиняется реакции первого порядка.
Кетамин .
Популярность этого анестетика выдвинула его на одно из первых мест по частоте использования как при кратковременной, так и при длительной общей анестезии. Препарат отличается высокой растворимостью в жирах, превышающей этот показатель тиопентал-натрия в 5 - 10 раз, что обеспечивает его быстрое проникновение в ЦНС. Этому способствует и вызываемая кетамином стимуляция кровообращения. Удаление препарата из ЦНС также происходит быстро. Основной причиной прекращения центрального действия кетамина является быстрое перераспределение препарата из мозга в другие ткани.
Биотрансформация кетамина осуществляется путем диметилирования печеночными микросомальными ферментами с образованием норкетамина. Затем наступают гидроксилирование ароматического циклогексиламинового кольца в двух различных позициях и "сопряжение", экскреция или дегидратирование до дегидроноркетамина. Известны и другие пути метаболических превращений. Диазепам блокирует некоторые этапы метаболизма кетамина, что может несколько удлинить его действие.
После внутривенной инъекции анестетик быстро распределяется по тканям и концентрация его в плазме резко падает (Т1/2 составляет 10-15 мин). Альфа-фаза завершается примерно через 30 мин. В дальнейшем концентрация падает медленно, о чем свидетельствует длительная бета-фаза (Т1/2 = 150-170 мин), которая зависит главным образом от метаболизма кетамина. Препарат только в небольшом количестве (около 2% введенной дозы) выделяется в неизмененном виде с мочой; остальную часть выводимых веществ составляют метаболиты кетамина. После длительной капельной внутривенной инфузии действие препарата прекращается также достаточно быстро.
Бензодиазепины находят широкое применение в анестезиологии. Разнообразие препаратов (их число приближается к двадцати) дает возможность анестезиологу выбрать препарат в зависимости от специфических требований и условий. Бензодиазепины имеют незначительные различия в химической структуре, которые, однако, обусловливают существенную разницу физико-химических свойств, фармакологического действия и фармакокинетического поведения.
В фармакокинетике бензодиазепинов большую роль играют метаболические превращения препаратов. Биотрансформация этих соединений происходит в печени, и от ее скорости зависит общий клиренс большинства бензодиазепинов. В ряде случаев обменные превращения препаратов, не обладающих фармакологической активностью, приводят к образованию фармакологически действующих метаболитов. Результатом биотрансформации активных бензодиазепинов может быть возникновение активных метаболитов, эффект которых важен для суммарного фармакологического действия. В биотрансформации бензодиазепинов принимают участие два основных пути метаболизма - окислительно-восстановительные реакции и реакции сопряжения (конъюгации).
В соответствии с принятой в настоящее время классификацией производные бензодиазепина подразделяются на три группы в зависимости от периода полувыведения. К соединениям, характеризующимся длительной элиминацией (Т1/2 бета более 24 ч), относятся хлозепид (хлордиазепоксид, элениум), диазепам (седуксен, реланиум, сибазон), мезапам (рудотель), нитразепам (эуноктин, родедорм). В группу препаратов со средней длительностью элиминации (Т1/2 бета=5 - 24 ч) входят нозепам (оксазепам, тазепам) и проходивший в клиническую апробацию флунитразепам. Наконец, представителем препаратов с коротким периодом полувыведения (Г1/2 бета менее 5 ч) является завоевавший популярность в западных странах мидазолам.
Наркотические анальгетики занимают важное место в арсенале средств, используемых в анестезиологии, что, естественно, повышает интерес к фармакокинетике этих препаратов. Изучение их действия осложняется рядом обстоятельств (многообразие путей введения, несовершенство методов определения концентрации анальгетиков и др.), что позволяет представить картину лишь ориентировочно. Мы сосредоточим основное внимание на внутривенном пути введения как наиболее целесообразном при использовании этих средств с целью анестезии.
Для иллюстрации кинетики анальгетиков выбраys наиболее популярные препараты - морфин и фентанил.
Определенные различия в фармакокинетике препаратов объясняются их жирорастворимостью. Обладающий высокой растворимостью в липидах фентанил быстро проникает через мембраны в ЦНС и столь же быстро ее покидает, что проявляется присущим этому анальгетику кратковременным эффектом. Морфин, будучи менее липофильным, проникает в ЦНС медленнее, хотя некоторые центральные проявления действия препарата (например, угнетение дыхания) становятся заметны почти сразу же после внутривенной болюсной инъекции. Вместе с тем хорошая растворимость фентанила в жирах (соотношение жир/плазма для фентанила составляет 35: 1, а для морфина только 0,8:
1) обусловливает его длительное депонирование в жировых депо, из которых он выделяется довольно медленно. В связи с этим он имеет относительно длительный период полуэлиминации (T1/2 бета 2 - 5 ч).
Необходимо учитывать влияние на фармакокинетику наркотических анальгетиков еще одного фактора - ионизации. Будучи слабыми основаниями, они подвергаются заметной ионизации (морфин при рН 7,4 ионизирован на 23%, а фентанил - на 9%). Более высокая степень ионизации снижает жирорастворимость, уменьшает связывание с белками (свободная фракция морфина в плазме составляет 70%, а фентанила только 9%), влияет на распределение между плазмой и другими жидкостными секторами организма, уменьшает реабсорбцию в почках и этим способствует выделению части препарата в неизмененном виде. Однако влияние на фармакокинетику всех перечисленных физико-химических свойств анальгетиков в определенной степени ослабляется высоким объемом распределения (VD ).
Биотрансформация наркотических анальгетиков в печени служит наиболее важным механизмом их элиминации, причем метаболиты выводятся главным образом почками. Так, конъюгация морфина с глюкуроновой кислотой обусловливает основной путь его метаболических превращений. Это соединение фармакологически мало активно и довольно легко выделяется почками. Однако при почечной недостаточности морфина глюкуронат накапливается в организме, может проникать и депонироваться в ЦНС и давать некоторый фармакологический эффект. В отличие от морфина метаболиты фентанила не обладают фармакологической активностью. Фентанил может быть использован без каких-либо последствий у больных с почечной недостаточностью.
Мышечные релаксанты
В целом их фармакокинетика подчиняется тем же механизмам, что и этот процесс у других лекарственных средств. Количество миорелаксанта, достигающее нервно-мышечного соединения, зависит от содержания свободной формы препарата в крови. Поскольку мышечные релаксанты вводят внутривенно, их концентрация в крови обусловлена дозой и скоростью введения, связыванием с белками, особенностями распределения и элиминации.
Элиминация мышечных релаксантов из организма происходит тремя основными путями. Дитилин - единственный мышечный релаксант, который почти полностью подвергается метаболической трансформации в плазме. Панкуроний метаболизируется частично. Тубокурарин полностью выделяется из организма неизмененным. Как неизмененные формы препаратов, так и их метаболиты элиминируются из организма через почки и с желчью. Существуют и другие малоизученные пути выделения мышечных релаксантов экзокринными железами (главным образом слюнными), депонирования в тканях.
На скорость накопления мышечных релаксантов в нервно-мышечном соединении влияет несколько факторов Кровоснабжение нервно-мышечного синапса существенно выше, чем мышц в целом. Переход миорелаксанта из кровотока в нервно-мышечное соединение почти не встречает сопротивления Наконец, достижение мышечным релаксантом постсинаптической мембраны и, возможно, двигательной пластинки требует только распределения во внеклеточном пространстве и не нуждается в прохождении через клеточную мембрану.
Быстрая а-фаза падения концентрации миорелаксанта в крови зависит главным образом от распределения его в тканях. Бета-фаза определяется в основном экскрецией препарата с мочой и желчью (для тубарина Т1/2 бета составляет 1,3-2,9 ч, для панкурония - 1,6-2,4 ч). Поскольку мышечные релаксанты высокоионизированы, они с трудом проникают через клеточные мембраны и поэтому имеют небольшой объем распределения (начальный VD равен 0,08 - 0,14 л/кг, а при достижении устойчивого состояния Vd составляет 0,2 - 0,45 л/кг). Клиренс панкурония достигает 1 - 1,9 мл/ (кг-мин), а тубокура-рина - 1,8-3,8 мл/ (кг - мин).
На клинический эффект мышечных релаксантов влияют такие фармакокинетические факторы, как экскреция с мочой (замедление экскреции при почечной недостаточности), элиминация и биотрансформация печенью (при печеночной недостаточности этот процесс может быть продолжительным), возраст (уменьшение клиренса панкурония из плазмы у пожилых людей и повышенная чувствительность новорожденных к тубокурарину), гипотермия (удлиняет действие антидеполяризующих релаксантов).
Фармакокинетика деполяризующих мышечных релаксантов, в частности дитилина, мало изучена. Хорошо известен лишь механизм биотрансформации препарата, псевдохолинэстераза вызывает его распад до сукцинилмонохолина, а затем до сукциновой кислоты и холина. Довольно широко распространено мнение, что нервно-мышечный блок, вызываемый дитилином, прекращается благодаря этому процессу метаболических превращений. Подобная точка зрения ошибочна. В действительности метаболическая трансформация препарата в плазме определяет лишь его количество, которое достигает нервно-мышечного соединения. Прекращение нервно-мышечной блокады происходит главным образом благодаря вымыванию дитилина из нервно-мышечного соединения. Короткое парализующее действие этого миорелаксанта обусловлено быстрым исчезновением его из плазмы в результате как биотрансформации, так и перехода во внесосудистое пространство. Выделение дитилина с мочой составляет менее 10% введенной дозы и мало влияет на кинетику элиминации.
Список литературы
1. Закусов В.В., Комиссаров И.В., Синюхин В.Н. Общая фармакология // Клиническая фармакология / Под ред.В. В. Закусова. - М., 1978. - С.22-63.
2. Соловьев В.Н., Фарсов А.А., Фишман В.М. Фармакокинетика. - М.: Медицина, 1980.
3. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика: Руководство. - М.: Медицина, 1985.
4. Gibaldi М ., Levy G. Pharmacokinetics in clinical practice, a. Applications // J. A. M. A. - 1976. - Vol.235, N 18. - P. 1987-1992.
5. Hug С .С. Pharmacokinetics and dynamics of narcotic analgesics // Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, С.С. Hug. - Oxford, 1983. - P.187-234.
6. Hull C. J. General principles of pharmacokinetics // Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, C. C. Hug. - Oxford, 1983. - P.1-24.
7. Mapleson W. W. Pharmacokinetics of inhalation anaesthetics. // Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, C. C. Hug. - Oxford, 1983. - P.89-111.
8. Miller R. D. Pharmacokinetics of muscle relaxants and their antagonists // Pharmacokinetics of anaesthesia / Ed. C. Prys-Roberts, C. C. Hug. - Oxford, 1983. - P.246-269.