Реферат: Функціоналізовані енаміни в синтезі фосфоровмісних гетероциклів
РЕАКЦІЇ ПОХІДНИХ в‑АМІНОКРОТОНОВОЇ КИСЛОТИ З ДИФЕНІЛГАЛОГЕНФОСФІНАМИ
Регіоселективність фосфорилювання енамінів 1 , 2 дифенілхлорфосфіном залежить від їхньої структури. Так, енаміни 1а,б, які містять в в-положенні нітрильну групу, фосфорилюються дифенілхлорфосфіном по класичному в-положенню з утворенням третинних фосфінів 17a,б , які були переведені у похідні фосфору (V) 18 і 19 .
В той же час енаміни 2a,б , які містять в в-положенні карбетоксильну групу, фосфорилюються дифенілхлорфосфіном не в b-положення енаміну, а по метильній групі з утворенням фосфінів 20a,б . Слід зазначити, що реакція чутлива до умов її проведення. Так, у бензені в присутності триетиламіну фосфорилювання не відбувається взагалі, у піридині реакція проходить неселективно і дуже повільно. Успішним виявилося фосфорилювання в хлористому метилені в присутності триетиламіну, що перебігає за 24 год і приводить до третинних фосфінів 20a,б . Останні також можна одержати при взаємодії більш активного фосфорилюючого агента дифенілбромфосфіну в бензені в присутності триетиламіну як основи. Фосфіни 20a,б реагують з пероксидом водню або сіркою з утворенням відповідних похідних 21a,б і 22a,б . У м'яких умовах вдається провести гідроліз похідних п’ятивалентного фосфору до відповідних g‑фосфорильованих ацетооцтових естерів 23 і 24 , що знаходять широке синтетичне застосування.
Реакції електрофільного заміщення по в’- положенню для пуш-пульних енамінів не є характерними. В літературі описано тільки декілька прикладів аналогічних реакцій з такими активними електрофільними агентами як хлораль, ангідрид трихлороцтової кислоти, естери трифлуоропіровиноградної кислоти.
Ми допускаємо, що реакція фосфорилювання по в’‑положенню починається з первинної атаки дифенілгалогенфосфіну на атом кисню з утворенням інтермедіата 26 , який внутрішньо- або міжмолекулярно перетворюється в продукт 20 .
СИНТЕТИЧНЕ ВИКОРИСТАННЯ в’-ФОСФОРИЛЬОВАНИХ ЕНАМІНІВ
Енаміни 21a,б і 22a,б виявилися перспективними об’єктами для синтезу поліфункціональних фосфорильованих бензенів та метиленфосфорильованих азотистих гетероциклів. Так, формілювання їх по Вільсмаєру-Хааку приводить до фосфорильованого діенаміну 30б , натомість вінілформілювання в аналогічних умовах, дає фосфорильовані аніліни 31, 32 .
На основі енаміну 21 був запропонований зручний метод синтезу метиленфосфорильованого ізоксазолу 32 , який використовується для синтезу аналогів таких природних сполук, як, наприклад, лейкотриен та гаруганін .
Продукт гідролізу енамінів 21a,б , г-фосфорильований ацетооцтовий естер 23 , реагує з гідразинами з утворенням піразолонів 33 , а також дає дигідропіридин 34а реакцією Ганча та конденсовані дигідропіримідини 34б,в в трикомпонентній взаємодії з амінотриазолом(тетразолом) і альдегідом. Сполука 23 була також успішно використана в реакціях Біджинелі та Фрідландера в присутності триметилхлорсілану як дегідратуючого реагенту, що дозволило синтезувати ряд метиленфосфорильованих дигідропіримідинів 35а-е , хінолін 36 , тієнопіридин 37 та піразолопіридин 38 .
СИНТЕЗ л5 -ФОСФІНІНІВ ЗА СХЕМОЮ [5+1]-ЦИКЛОКОНДЕНСАЦІЇ
На сьогоднішній день 6-р-електроциклізація гексатриенових систем є невід’ємною частиною базових методів синтетичної органічної хімії, що широко застосовується у синтезі нових фармакологічних та агрохімічних препаратів, тотальному синтезі природних сполук та їх аналогів.
Виходячи з того факту, що в багатьох реакціях атом фосфору веде себе подібно атому вуглецю, можливо допустити, що заміна атома вуглецю на атом фосфору в гексатриеновій системі не порушить її здатність до циклізації.
Перевірити це припущення ми вирішили на прикладі 5‑фосфагексатриенових систем типу А . Вихідні сполуки 42а-в для побудови таких систем були синтезовані виходячи із фосфорильованих енамінів 18а, 19а, 39 за схемою 14. Останні реагують з диметилацеталем диметилформаміду з утворенням фосфорильованих лінійних діенамінів 40a-в з високими виходами. Нам не вдалося провести відновлення за літературними методиками ні фосфіноксиду 40a , ні фосфінтіооксиду 40б до відповідного фосфіну 41 . Тому наш вибір зупинився на селеновій похідній. Нагрівання фосфінселеніду 40в у бензені з гексаметилфосфотриамідом приводить з високими виходами до фосфіну 41 , який надалі був in situ перетворений у фосфонієві солі 65 взаємодією з алкілгалогенідами.
Для отримання фосфагексатриенових систем солі 42 були оброблені сильною основою. Так, нагрівання солей 42a-в у ДМФА при 130°С з 2 еквівалентами діазобіциклоундецену (ДБУ) в усіх трьох випадках приводить до утворення цільових фосфінінів 44a-в . Вихід останніх в значній мірі залежить від структури замісника R. Зокрема, бензилфосфонієва сіль 42в реагує за 30 хв. з 70% виходом, натомість метилфосфонієва сіль 42a у таких самих умовах після 4 год перетворюється у фосфінін 44a з виходом 50%, а етилфосфонієва сіль 42б реагує при довготривалому нагріванні не селективно і після 10 год у реакційній суміші фіксуються тільки слідові кількості фосфініну 44б .
Таким чином, при дії основи солі 42 перетворюються у проміжні іліди 43 – 5-фосфагексатріенові системи, які зазнають електроциклізації. Нещодавно, в публікаціях присвячених дослідженням електроциклізацій 1-аміно-1,3,5-гексатриенів чітко показано, що електроно-акцепторні замісники в положеннях 2 та 4 значно знижують бар’єр активації електроциклічного закриття циклу. В цьому є аналогія з нашими результатами, оскільки проміжні сполуки 43 містять нітрильну групу в положенні 4 та атом водню, метильну або фенільну групи в положенні 6, відповідно. При цьому циклізація найбільш легко проходить для солі 42в, яка містить фенільну групу в положенні 6.
Введення в положення 6 фосфагексатриенової системи ще більш акцепторного фенацилу, алкілуванням фосфіну 41 2-бромоацетофенонами, приводить до спонтанної циклізації і нам не вдається зафіксувати навіть проміжну фосфонієву сіль.
Для синтезу діенамінових солей 42 була також досліджена реакція фосфонієвих солей 46a-в, 47a-в, 48а-в (отриманих при алкілуванні згаданих вище фосфіну 17а та фосфаміду 5а ) з ДМАДМФ, проте їх взаємодія приводить безпосередньо до утворення похідних л5 -фосфінінів 44,45 та 49 .
Виходячи з того, що л5 -фосфініни 44 утворюються при дії основ на солі 42 , ми припустили, що у реакціях з солями 46-48 , ДМАДМФ виступає не тільки як реагент, а як і сильна основа, що узгоджується з літературними даними.
Для перевірки цього припущення ми випробували солі 42 в умовах, при яких відбувався синтез фосфінінів із солей 46 , а саме, нагріванню у ДМАДМФ. Неочікувано, поведінка цих солей виявилась відмінною. Так, сіль 42в після 4 год нагрівання дає цільовий фосфінін 44в з виходом 55%. При переході до етильної похідної 42б , результатом 5-ти денного нагрівання були слідові кількості фосфініну 44б разом з розкладом вихідної солі. І нарешті реакція з метилфосфонієвою сіллю 42a приводить до утворення двох продуктів майже в однакових кількостях, серед яких основним продуктом був очікуваний фосфінін 44a , а другим продуктом виявилось формільована похідна 50 .
Утворення формільованого продукту 50 вписується в схему реакції при якій вклинення диметиламінометиленової групи проходить по метильній групі біля атома фосфору в солі 42а .
Враховуючи вищезазначені результати можна зробити висновок, що при утворенні фосфінінів 44 , 45 , 49 на початковій стадії проходить вклинення диметиламінометиленової групи в метильну групу біля атому фосфору з утворенням інтермедіату 51 , а надалі йде дегідрогалогенізація, електроциклізація та елімінування диметиламіну.
СИНТЕЗ л5 -ФОСФІНІНІВ ЗА СХЕМОЮ [4+2]-ЦИКЛОКОНДЕНСАЦІЇ
При вивчені реакцій [5+1]-циклоконденсацій було показано принципову можливість циклізацій 3-фосфагексатриенових систем 52 . Тому ми припустили, що фенацилфосфонієві солі 47 , синтезовані алкілуванням фосфіну 17а 2‑бромоацетофенонами, можуть служити вихідними сполуками для побудови фосфагексатриенових систем, та синтезу відповідних фосфінінів 55 .
Взаємодія солей 47 з такими основами як водний розчин соди або триетиламін приводить до утворення стабілізованих ілідів 54a-в (схема 20). У літературі відомі приклади циклізацій вуглецевих аналогів ілідів 54a-в в похідні бензену при дії основ. Одначе у нашому випадку, за рахунок стабілізації ілідної структури, сильно знижено електрофільність C=O групи порівняно з вуглецевими аналогами і циклізація не відбувається. Спроби підвищити температуру реакції утворення іліду з надлишком триетиламіну або обробка ілідів 54 сильними основами, такими як ДБУ в ДМФА (100 °C) та літійдіізопропіламід (ЛДА) в ТГФ (‑78°C), приводили до осмолення реакційних сумішей, і цільові фосфініни 55 отримувались з виходом 10-15% за даними 31 P ЯМР спектрів та хроматомас-спектрометрії.
Аналіз масс-спектрів сполуки 54а показує, що при електронному ударі (ЕІ, 70eV, температура камери прямого введення 200°С) в мас-детекторі не фіксуються молекулярний іон, натомість отримується спектральна картинка з максимальним піком 420, який можна віднести до фосфініну 55а . Цей факт, навів нас на думку, що цільові продукти можна одержати в умовах флеш-вакуум піролізу. Дійсно, при нагріванні ілідів 54a-в без розчинника впродовж 5 хв. при 150°С і 0.03 мм рт. ст., із наступною кристалізацією з метанолу були отримані фосфініни 55a-в з препаративними виходами 33-35%. Таким чином іліди 54 зазнають термічної циклізації з утворенням циклічних ілідів 57 і наступною дегідратацією з утворенням фосфінінів 55 .
У той же час кип'ятіння солей 47 у присутності каталітичних кількостей таких органічних основ, як триетиламін або діізопропілетиламін приводить до продуктів 58 . Слід зазначити суттєвий вплив розчинника на перебіг даної реакції. Найзручніше виявилося проводити її в неполярних розчинниках типу бензену або толуену, в яких не розчинні як вихідні солі 47 , так і кінцевий продукт 58 . При цьому всі ймовірні побічні продукти реакції переходять в розчин, що є зручним для виділення основного продукту.
З нашого погляду утворення солей 58 відбувається через іліди 54 , за схемою з каталітичним циклом зображеним вище. Ця схема підтверджується проведенням реакції з використанням замість органічної основи, 0.1 еквіваленту відповідного іліду 54 .
Циклічні солі 58 , очевидно, є прекурсорами для синтезу фосфінінів 55 . Дійсно, вдалося одержати фосфініни 55 при мікрохвильовому опроміненні солі 58 у ДМФА при 220°C. Використання оцтового ангідриду як водовіднімаючого реагента, у присутності ацетату натрію, приводить до ацильованих фосфінінів 59a-в . Останні, ймовірно, утворюються при ацилюванні проміжних циклічних ілідів. Реакції супроводжуються сильним осмоленням і фосфінін 59в нам вдалося зафіксувати тільки в слідових кількостях. Структура фосфінінів 59 була строго доведена з використанням експериментів ядерного ефекту Оверхаузера.
При взаємодії ДМАДМФ (сильної основи та дегідратуючого реагента) із солями 58a-в поряд з очікуваними фосфінінами 55 були отримані ацильовані фосфініни 45 у різних співвідношеннях.