Реферат: Клініко-діагностичне значення неоптерину у хворих на гострий коронарний синдром
Встановлено, що корекція імунозапальних порушень у хворих на ГКС досягається використанням аторвастатину в дозі 20 та 40 мг/добу, про що свідчить зниження рівня неоптерину, прозапальних цітокинів та СРБ, підвищення протизапального цітокину ІЛ-10. Отримані результати поповнили існуючи данні про доцільність раннього призначення при ГКС аторвастатину в оптимальній дозі 40 мг/добу для корекції імунозапальних порушень. Знайдено що плейотропна імуномоделююча дія розвивається через 28 днів терапії аторвастатином.
Практичне значення отриманих результатів . Обґрунтована необхідність визначення рівнів неоптерину , про- і протизапальних цитокінів у хворих з ГКС для покращення якості діагностики. Вивчення змін концентрацій неоптерину ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10 та СРБ дозволяють поліпшити оцінку важкості перебігу ГКС та ранню діагностику виникнення ускладнень перебігу ГКС. Визначення показників імунітету у хворих з ГКС дозволяє контролювати стан імунної системи під впливом дозазалежної терапії аторвастатином, оптимально підібрати дозу та строки призначення у хворих на ГКС. Терапія аторвастатином у дозі 40 мг на добу позитивно впливає на імунологічні показники хворих і сприяє підвищенню ефективності лікування і скороченню терміну одужання, профілактиці розвитку ускладнень у хворих на ГКС, що доводить доцільність раннього призначення статинив у хворих з ГКС для розвитку плейотропних ефектів.
Результати досліджень впровадженні в практику роботи відділення реанімації ДУ «Інститут терапії імені Л.Т.Малої АМН України», кардіологічних та терапевтичних відділеннях м. Харкова, ОКЛ м. Дергачів.
За результатами проведеного дослідження було розроблено спосіб діагностики виникнення ускладнень перебігу ГКС по даним визначення вмісту в сироватці крові хворих неоптерину та СРБ, та отримано патент України на винахід (№ 26793 UA, МПК (2006) А61В 8/02; G01N30/00; G01N33/49)«Процес прогнозування виникнення серцевої недостатності у хворих на різні клінічні форми гострого коронарного синдрому».
Особистий внесок дисертанта в розробку наукових результатів. Здобувачемсамостійно обґрунтовано актуальність теми, мета та задачі дослідження. Автор особисто проводила відбір тематичних хворих на ГКС, що знаходилися на лікуванні у відділенні реанімації ДУ «Інститут терапії імені .Л.Т.Малої АМН України». Автор приймала безпосередню участь у клінічному та лабораторно-інструментальному обстеженні хворих, оформила первинну документацію, самостійно проводила забір матеріалу для досліджень, приймала участь в проведені імуноферментного аналізу сироватці крові для визначення рівнів неоптерину і про- та протизапальних цитокінів. Автор проводила статистичну обробку та аналіз отриманих результатів. Доведена участь неоптерину, СРБ, ІЛ-8, ІЛ-6 та ІЛ-10 в розвитку ускладнень перебігу ГКС, та прогресуванні атеросклеротичного процесу у хворих на ішемічну хворобу серця, визначена залежність їх рівнів від ступеню важкості перебігу ГКС, на основі цього було отримано патент України на винахід. Автор самостійно проводила призначення аторвастатину у дозі 20 и 40 мг/добу терапії та динамічне спостереження за хворими, в результаті чого зробила висновки про високу ефективність раннього призначення статинів, а саме аторвастатину у дозі 40 мг , в лікуванні хворих на ГКС, що обумовлено його плейотропним ефектом. Висновки, практичні рекомендації сформульовані автором самостійно.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися на конференціях молодих вчених „медицина третього тисячоріччя” (Харків,2004 р), на Всеукраїнської науково-практичної конференції” Новітні технології в діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб” (Харків ,2004 р), на. Всеукраїнської науково-практичної конференції« Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики» ( Харків ,2005 р), на Всеукраїнської науково-практичної конференції молодих вчених і спеціалістів з міжнародною участю „ Від фундаментальних досліджень до медичної практики» (Харків,2005р), на науково-практичної конференції (присвячена пам’яті академіка Л.Т.Малої) « Щорічні терапевтичні читання: роль медичної науки в рішення проблем внутрішніх хвороб»(Харків, 2007),
на науково-практичної конференції «Внутрішні хвороби. Нові аспекти» (Харків,2007), на науково-практичної конференції « Внутрішні хвороби. Нові аспекти»(Харків, 2007).
Публікації. За результатами досліджень опубліковано 16 робіт: 3 наукових статті у виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 із яких написані самостійно; 12 тез в матеріалах науково-практичних конференцій; 1 патент України на винахід.
Об’єм та структура дисертації. Текст дисертації викладений на 134 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 8 малюнками та 22 таблицями. Дисертаційна робота складається з вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 4 глав результатів особистих спостережень, обговорення отриманих даних, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Список літератури містить 311 джерел: 85 – кирилицею, 226 - латиницею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Клінічна характеристика обстежених хворих і методи дослідження. Привиконанні роботи булообстежено 122 хворих (30 (24,8%) жінок та 92 (75,2%) чоловіків) на ГКС : 36(29,5%) пацієнтів з нестабільною стенокардією прогресуючого перебігу (НС), 31(25,4%) пацієнтів з гострим коронарним синдромом без підйому ST (ГКСБПST), 35(28,7%) пацієнтів з гострим коронарним синдромом з підйомом ST (ГКСЗПST), які знаходилися на лікуванні в ДУ «Інститут терапії імені .Л.Т.Малої АМН України». Середній вік пацієнтів складав 65,9±5,4 років. Контрольну групу склали 20 пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги ІІ ФК.
Діагноз ГКС встановлювали на підставі клінічних, біохімічних та електрокардіографічних характеристик згідно з критеріями клінічної класифікації ІХС, запропонованої Українським товариством кардіологів (1999), викладених у Рекомендаціях з ведення пацієнтів з нестабільною стенокардією та інфарктом міокарда без елевації сегмента ST Американської асоціації серця та Американської кардіологічної колегії (1999) та Європейським товариством кардіологів (2002) Загальне обстеження включало(наказ МОЗ України № 436 від 3.07.2006 р):збір скарг та анамнезу; клінічний огляд; вимірювання АТ; ЕКГ у спокої 12 відведеннях в динаміці (у момент виникнення симптомів і у момент, коли симптоми зникнуть); лабораторне обстеження (загальні аналізи крові та сечі, КФК в динаміці 3 рази, бажано МВ-КФК чи тропонін Т або І у разі необхідності в динаміці 2 рази, АЛТ, АСТ, калій, натрій, білірубін, креатинін, загальний холестерин, тригліцериди, глюкоза крові); ЕхоКГ; навантажувальний тест (ВЕМ або тредміл) за умови стабілізації стану та відсутності протипоказань; КВГ: відсутність стабілізації стану хворого під час проведення адекватної медикаментозної терапії протягом 48 годин або наявність протипоказань до проведення навантажувальних тестів; ЧАТЧ (при лікуванні нефракціонованим гепарином); коагулограма; рентгенографія ОГК.
Критеріями включення хворих у дослідження були: раптове підвищення частоти, підсилення важкості та тривалості нападів стенокардії у відповідь на звичайне для даного хворого навантаження протягом останнього місяця, строк дестабілізації перебігу захворіння не більше 3 діб у вигляді підсилення або збільшення кількості ангінозних нападів з депресією сегменту ST на 1 мм і більше і/або інверсією зубця Т на 2мм і більше щонайменш у двох відведеннях на ЕКГ, враховували наявність та відсутність змін кардіоспецифічних ферментів (рівень тропоніну Т нижче 0,1 нг/мл, КФК-МВ вище 25 МЕ/л) та наявність транзиторних ішемічних змін у сегменті ST - Т
До критеріїв виключення відносили наявність елевації сегмента ST на електрокардіограмі та новопосталої блокади лівої ніжки пучка Гіса, ознаки хронічної серцевої недостатності ІІІ - ІV функціонального класу за класифікацією NYHA, гострого порушення мозкового кровообігу, злоякісної та симптоматичної артеріальної гіпертензії (АГ), некоронарогенних захворювань міокарда, системних захворювань сполученої тканини, онкологічних захворювань, декомпенсованих метаболічних станів, тяжких розладів функцій печінки та нирок, патології системи гемостазу, гострих та хронічних запальних захворювань, декомпенсованих супутніх захворювань.
Вибір стратегії ведення пацієнтів із встановленим діагнозом ГКС визначався ризиком прогресування захворювання та розвитку ускладнень. Так, Європейське товариство кардіологів зі стратифікації ризику виділяє дві категорії:- група високого ризику розвитку ускладнень;- група низького ризику. До групи високого ризику розвитку кардіальних подій належали:- пацієнти з двома або більше факторами несприятливого прогнозу, такими як повторна ішемія міокарда на фоні проведення антиангінальної терапії, розвиток ранньої постінфарктної нестабільної стенокардії, підвищений рівень тропоніну, нестабільність гемодинаміки протягом періоду спостереження, складні порушення ритму, цукровий діабет, ЕКГ графіки, що не дозволяла оцінити зміни сегмента ST. До групи низького ризику належали: пацієнти без повторних епізодів болю в грудній клітині протягом періоду спостереження, без депресії або елевації сегмента ST, але з негативними зубцями Т, плоскими зубцями Т або нормальною картиною ЕКГ, без підвищення рівня кардіального тропоніну або інших біохімічних маркерів пошкодження міокарда при початковому та повторному вимірюванні (проведеному в період 6–12 годин).
Усі хворі були рандомізовані в групи спостереження в залежності від клінічного перебігу ГКС та аналізувались з точку зору виникнення ускладнень (рання післяінфарктна стенокардія, гостра лівошлуночкова недостатність, кардіоваскулярна смерть, рецідів інфаркту міокарда): 1 група (n=58) –неускладнений перебіг ГКС, 2 група (n=64) –ускладнений перебіг ГКС.
Усі хворі проходили курс лікування, ефективність терапії оцінювали через 28 діб від первинного огляду. В кожній групі спостереження в залежності від варіанта отриманої терапії хворі були розділені на дві підгрупи : підгрупу (n=65) склали пацієнти, які одержували базову терапію, а саме аспірин і/або клопідогрель, нітрати, бета-адреноблокатори, ІАПФ, низькомолекулярний гепарин і призначався аторвастатин («Аторіс», фірма Крка, Словенія) в дозі 20 мг/добу; підгрупу (n=57) - хворі, яким крім базової терапії призначався аторвастатин ( «Аторіс», фірма Крка, Словенія) в дозі 40 мг/добу. Хворі, що складали групу контролю зі СС отримували аспірин, бета-блокатори, ІАПФ, нітрати, аторвастатин ( «Аторіс», фірма Крка, Словенія) у дозі 20 мг/добу.
Усім хворим проводився контроль безпеки терапії аторвастатином шляхом визначення у сироватці крові АсАТ, АлАТ на 7 та 14 добу прийому препарату. Побічним ефектом вважалось підвищення рівня трансаміназ сироватки крові в 3 та більше разів від верхньої позначки норми та/або КФК – більше ніж в 5 разів від вихідних значень, скарги хворого на біль у м’язах, диспепсичні розлади, алергійні реакції.
Визначення сироваткових концентрацій неоптерину, цітокинів та СРП проводили твердофазовим імуноферментним методом з використанням спеціальних наборів реагентів для неоптерину (IBL, Германия), IL-8, IL-6 («Протеиновый контур», Росія), IL-10 ILISA (IBL, Hamburg, Німеччина), CRPEIAKIT (Eucardio, USA) на 1,7,28 доби після виникнення ГКС.
Статистичну обробку даних проводили непараметричними методами статистики з використовуванням пакету програм обробки даних загального призначення Statistica for Windows версії 6.0. Отриманні результати обробленні методами варіаційно статистики з оцінкою достовірності за t-критерієм Стьюдента. Різницю вважали достовірною при р<0,05.
Результати дослідження та їх обговорення.
Встановлено наявність активності процесів запалення у хворих на ГКС. У загальній групі спостереження(таблиця 1) рівень СРБ був підвищеним в 99% хворих, неоптерин - в 91%, ІЛ-10 - в 59%, ІЛ-8 - в усіх і ІЛ-6 - в 96% пацієнтів.
Таблиця 1
Вміст неоптерину та маркерів імунозапалення у хворих на ГКС (Ме (Мен -Мев )) в дінамиці лікування.
| Показники | Контрольна група (n=20) | Хворі на ГКС, n=122 | р | |
| До лікування | Після лікування | |||
| СРБ, мг/л | 1,15(0,49-1,72) | 4,5(3,46-6,51) | 3,35(2,55-4,32) | р=0,0047 |
| НП нмоль/л | 6,51(2,73-9,66) | 13,35(2,2-21,7) | 6,9(3,67-10,4) | р=0,0002 |
| ИЛ-8, пг/мл | 34,34(31,71-6,67) | 56,7(10-75,45) | 22,43(14,75-,83) | р=0,0004 |
| ИЛ-6, пг/мл | 17,24(14,75-0,42) | 97(68,65-149,75) | 79,02(55,6-18,2) | р=0,0584 |
| ИЛ-10,пг/мл | 13,4(8,6-21,34) | 23,4(9,6-41,34) | 24,4(9,9-44,54) | р=0,0098 |
Примітка: - вірогідність відмінності показника після проведеного лікування (р<0,05).
При аналізі динаміки неоптерину, про- та протизапальних цітокинів і СРБ в залежності від клінічного варіанту перебігу ГКС встановлено (таблиця 2), що при розвитку ГКС було виявлено чітку тенденцію до підвищення концентрацій неоптерину, прозапальних цитокінів і СРБ паралельно зростанню важкості перебігу ГКС. Відзначено вірогідне збільшення рівнів неоптерину, СРБ, ІЛ-8 і ІЛ-6 у сироватці хворих з НС з найменшими значеннями при ГКСЗПST.
Мінімальні значення для неоптерину, СРБ, ІЛ-6, ІЛ-8 були відзначені у хворих з НС, але вони були вище в порівнянні з групою контролю. На фоні проведеного лікування концентрації неоптерину, СРП, ІЛ-8 і ІЛ-6 вірогідно (р<0,05) стали нижче на 26%, 45%, 48% й 19% відповідно за вихідними даними, хоча й залишалися вище, ніж у групі контролю.
У хворих з НС рівень неоптерину вірогідно зменшувався на фоні терапії до його рівня в групі контролю з 13,35(2,2-21,7) нмоль/л до 6,9(3,67-10,4) нмоль/л або на 51,67% від попередніх даних. Концентрація ІЛ-10 у пацієнтів з НС була вірогідно (р<0,05) вище за контрольну, та на фоні терапії його рівень вірогідно збільшувався (на 22%, р=0,046854). Рівень ІЛ-10 збільшився на 4,27% і мав вірогідні відмінності (р=0002218) від такого до лікування.
При ГКСБПST рівні неоптерину, ІЛ-6, ІЛ-8 стали вище при порівнянні з групою контролю та хворих НС, але вірогідних відмінностей не мали, хоча була встановлена тенденція к їх зниженню після проведеної терапії: так рівень неоптерину зменшився з 19,4(8,15-23,85) нмоль/л до 12,9(4,81-17,7) нмоль/л або на 48,73%, ІЛ-8 – з 160,5(110-287,2) пг/мл до 94,65(45,4-116,7) пг/мл або на 41,03%, ІЛ-6 – с 128,5(94,54-194,34) пг/мл до 89,96(47-114,33) пг/мл або на 29,99%. Вміст СРБ в сироватці крові у хворих даної групи спостереження після лікування зменшився на 31,26%, але вірогідних відмінностей не мав. При ГКСБПST рівень ІЛ-10 збільшився в порівнянні з контрольною групою на 18,3%, та вірогідно збільшився в порівнянні з хворими НС на 5,71% (р=0,656642).
Таблиця 2