Реферат: Литература - Фармакология (введение)
Период полувыведения - это когда концентрация лекарственного вещества уменьшается на 50%. Например, период полувыведения для новокаинамида составляет 2-3 часа, значит равновесная концентрация создается через 6-9 часов. Дигитоксин имеет период полувыведения 100 часов, то равновесная концентрация создается через 300-500 часов (то есть на 5-7 сутки).
Если концентрацию определяют несколько раз в периоде лечения, то это определение называется терапевтическим мониторингом, который определяется оптимальную дозу для конкретного больного. Терапевтический мониторинг чаще всего делается для эуфиллина, потому что он имеет дозазависимый эффект.
Биоусваяемость. Это понятие в большей степени относится к препаратам вводимым через рот, через прямую кишку. Когда вводят препарат внутрь, то далеко не полностью происходит всасывание, и многие препараты инактивируются при прохождении через стенку кишки, и в основном при первичном прохождении через печень (является барьером для всех чужеродных веществ). Первичная инактивация лекарственных препаратов называется пресистемной элиминацией (разрушение в стенке кишечника, печени). При прохождении через печень лекарственные препараты становятся не только инактивированными, но при этом из некоторых препаратов образуются токсические вещества (например, продукты метаболизма циметидина являются канцерогенами). При первичном прохождении некоторые вещества активируются (существует понятие пролекарства, которое проходя через печень активируется), например, эналаприл - пролекарство, проходя через печень активируется с помощью печеночных ферментов, поэтому при патологии печении назначение этого препарата бесполезно. Биоусваяемость зависит от лекарственной формы, лучше усваиваются водорастворимые препараты в виде эмульсий, хуже таблетированный препараты. Зависит также от степени измельченности (дисперсии). Есть пролонгированные формы препаратов - таблетки с постепенным рассасыванием. Также биоусваяемость зависит от технологии изготовления - например, аспирин имеют активную и неактивную форму, от содержания первой зависит скорость нарастания препарата. Здесь есть положительные и отрицательные моменты. Синдром Рея - при применении аспирина - нервно-печеночное состояние, сопровождающееся падением АД, судорогами, с частым летальным исходом. Состояние развивается внезапно, и самое опасное что через неделю после приема аспирина.
В России нет закона о лекарствах, поэтому возможна реклама чего угодно. Если биоусваяемость 80%, то можно вводить препарат внутрь, но если сначала препарат вводится внутривенно, а затем переводится на пероральный прием, то доза должна быть увеличена на 20%. Если биоусваяемость до 30%, то, как правило, такие препараты нецелесообразно назначать внутрь.
Биоэквивалентность. Это понятие, когда два лекарственных препарата обеспечивают одинаковый эффект. Например, больного лечили преднизолоном, а он кончился, то надо подобрать эквивалентную дозу другого препарата. Существуют специальные коэффициенты пересчета. Такие схемы существуют для сердечных гликозидов.
После того как препарат всасывается в кровь, частично в большей или меньшей степени связывается с белками крови, в основном с альбуминами, может связываться с гликопротеидами, глобулинами. Кроме того, частично препараты связываются с жирами и депонируются в жировой ткани, другие депонируются в костной ткани. Связанные препараты неактивны. Оказывается, то именно посредством связи с белками осуществляется транспорт препарата в организме и депонирование. Связь белками может быть описана как количественная и качественная. Количественная связь - процент связи с белками (строфантин, корглюкон на 5-7% связываются с белками крови, остальная фракция свободна, поэтому эффект очень быстрый, но и короткий; дигогксин на 40-60% связывается с белками крови, дигитоксин связывается на 96-97%). Клиническое значение: если у больного имеется гипопротеинемия (при патологии почек, печени, истощении, у беременных в конце беременности и т.д.) поэтому свободная фракция препарата будет выше, то есть при обычной дозе препарата можно получить передозировку. Качественная характеристика - разные лекарственные препараты имеют разный аффинитет к различным белкам, поэтому те препараты у которых прочность связи выше будут вытеснять другие лекарственные препараты, повышая концентрацию последних. Например, пациент получает непрямые антикоагулянты и ему назначили диклофенак натрия (вольтарен), и последний вытесняет антикоагулянт, и свободная фракция возрастает. Возникает кровоточивость за счет антикоагулянтов, и антиагрегантного действия нестероидных противовоспалительных средств. Или антибиотики аминогликозидового ряда в комбинации с нестероидными противовоспалительными средствами дают усиление нефротоксического, ототоксического действия.
О степени связывания препарата в организме судят по объему распределения. Объем распределения - понятие гипотетическое, как правило, оно рассчитывается исходя из дозы и концентрации. Объем распределения равняется отношению дозы на концентрацию. Если объем распределения равняется 0.05 л/кг, или 5% то мы говорим что такое лекарственное вещество полностью распределяется в крови, потому что в организме 5% приходится на кровь. Если объем распределения составляет 40-60%, то это говорит что лекарственное вещество распределяется в крови и жидкой части организма. Если объем распределения больше 100% (тетрациклин 130%) то это говорит что это вещество задерживается в тканях. Зная объем распределения можно знать о кумуляции. Объем распределения важен также при отравлениях: отравление фенобарбиталом - больной в состоянии наркоза - надо промыть желудок, выполнить диализ и оставили больного забыв что объем распределения фенобарбитала больше 1, и из жировой ткани препарат поступает в кровь и больной опять впадает в кому. По объему распределения можно рассчитать дозу (объем распределения умноженный на концентрацию) - это нагрузочная доза (максимальная) - максимальная доза, которая может быть введена однократно. Поддерживающая доза определяется исходя из клиренса умноженного на концентрацию.
Выведение. Элиминация - это сумма всех метаболических процессов, в результате которых активное лекарственное вещество исчезает из организма. Элиминация происходит двумя путями - биотрансформация и экскреция. Существует два основных органа участвующих в этих процессах - печень и почки. Биотрансформация может проходить во многих других органах. По участию в биотрансформации все органы можно распределить: печень, ЖКТ, почки, легкие, кожа, мозг.
Различают два этапа биотрансформации - происходит образование полярных соединений (водорастворимые). Этот переход осуществляется с помощью фермента цитохрома Р450. Лекарственные препараты находятся в разном взаимодействии с этим ферментом - есть препараты которые являются индукторами этого фермента (фенобарбитал, рифампицин, зиксорин), есть ингибиторы этого фермента (левомицетин синоним хлорамфеникол, циметидин, эритромицин). Явления индукции проявляются не сразу, а на 3-5 сутки от момента назначения препарата. Ингибиция процесс немедленный. Клиническое значение: если вместе с этими препаратами назначать другие лекарственные препараты, то их концентрация будет меняться. Например: больной бронхиальной астмой получает эуфиллин, затем назначают эритромицин или другой макролид и получили замедление разрушение эуфиллина, то есть передозировку. То же самое при применении фенобарбитала и антидиабетических препаратов (может возникнуть кома).
Второй этап биотрансформации - полярные вещества соединяются с серной или глюкуроновой кислотой, образуются сульфатированные соединения и глюкурониды и в этом виде они выводятся. При назначении лекарственных препаратов нужно учитывать функциональное состояние печени.
Клиренс - процесс выведения препарата из организма, клиренс - это объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного вещества за единицу времени. Поэтому нужно знать функциональное состояние почек, что можно посмотреть по клиренсу креатинина. Выведение происходит с двумя процессами - фильтрация и секреция. По клиренсу креатинина рассчитывается клиренс лекарственных препаратов, если они выводятся почками в неизменном виде (антибиотики, каптоприл, др.). Например, доза гентамицина при клиренсе креатинина 50% должна быть уменьшена на 40-50%, если клиренс креатинина составляет 30,% то такие препараты противопоказанны. Клиренс по инулину проводится со специальными целями. Фильтрацию оценивают по парааминогипуровой кислоте.
В выделении препаратов участвуют легкие, кожи, молочные железы.