Реферат: Нейротропні ефекти координаційних сполук на основі оксіетилідендифосфонату германію з нікотиновою кислотою, нікотинамідом і магнієм (МІГУ-4, 5, 6)

Як препарати порівняння дії досліджуваних БАР на різних моделях судомного синдрому та для їх ізоболографічного аналізу, який проводили за методиками [Tаllaridа R.J., 1992; Luszczki J.J. et al., 2006; Jonker D.M. et al., 2007], використовували такі антиконвульсанти: карбамазепін, фенітоїн, вальпроєва кислота, левітирацетам, топірамат, габапентин, ламотриджин виробництва «Sigma» (США). Для з'ясування типу взаємодії БАР зі стандартними антиконвульсантами використовували 3 фіксовані співвідношення доз компонентів 1:3, 1:1 і 3:1 на моделі 6-Гц-індукованих судом.

Паркінсонічний синдром відтворювали шляхом п/ш введення оксотреморину (0,25 мг/кг,«Sigma», Німеччина), в/о введення резерпіну (2 мг/кг, Рауседил, Гедеон Рихтер, Угорщина) за методикою Nickel B. et al. [1997], введенням каїнової кислоти (30 і 100 нг, «Sigma», Німеччина)у хвостате ядро [Крижановский Г.Н. и соавт., 1981], введенням 6-гідроксидофаміну (6-ГДА) в чорну речовину [Johansson J. et al., 1975]. Як референс-препарати в/о використовували скополаміну гідробромід і метилбромід («Sigma», Німеччина), які вводили дозами 0,5, 5,0, 10,0 мг/кг і 0,005, 0,05, 0,5 мг/кг відповідно, а також флупертин і L-DOPA («Sigma», Німеччина), які вводили дозами 5,0, 10,0 мг/кг і 8,0, 16,0 мг/кг відповідно.

Статистичну обробку одержаних результатів проводили за допомогою загальноприйнятих в медико-біологічних дослідженнях методів аналізу з використанням стандартних пакетів комп’ютерних програм[Лапач С. Н. и соавт., 2002].

Результати досліджень. Вплив БАР на поведінку інтактних тварин . У тесті прямої актометрії досліджувані БАР найбільш виразні ефекти мали в дозах 1/20 і 1/10 ЛД_50. При цьому максимально пригнічувальний ефект на рухову активність виявив МІГУ-5 дозою 56,0 мг/кг (1/10 ЛД₅₀ ). В умовах «відкритого поля» під впливом МІГУ-6 (45,0 мг/кг) відзначалося найбільше посилення вертикального (на 33,3%) і горизонтального (на 23,5%) компонентів рухової активності, при цьому під впливом МІГУ-5 (56,0 мг/кг) вони найбільше знижувалися (відповідно на 77,8 і 86,5%). При дослідженні ефектів БАР на м'язову координацію мишей у тесті "обертового стрижня" у жодній з досліджуваних доз МІГУ-4, 5, 6 не спричинювали істотної нейротоксичної дії. В умовах підвищеної рухової активності щурів введення МІГУ-4 у максимальній досліджуваній дозі 34 мг/кг достовірно не впливав на активуючу дію фенаміну, введення МІГУ-5 (45,0 мг/кг) приводило до значного зниження ефектів фенаміну, достовірно зменшуючи прояви горизонтальної і вертикальної рухової активності (відповідно на 50,4 і 67,1%), епізодів грумінгу (на 61,5%), не пригнічуючи дослідницької активності. Введення МІГУ-6 (45 мг/кг) приводило до збільшення показників вертикальної і горизонтальної рухової активності як порівняно з інтактними тваринами (відповідно на 61,5 і 71,7%), так і в умовах введення фенаміну (відповідно на 7,5 і 8,2%).

На моделі тіопентал-викликаного сну МІГУ-4, 5, 6 не мали самостійної здатності викликати сон, однак показали здатність впливати на фармакологічний сон, збільшуючи відсоток заснулих тварин при збільшенні дози БАР. Найбільші відсотки заснулих тварин (66,7 і 91,6%) спостерігалися при введенні МІГУ-5 дозами 28,0 мг/кг і 56,0 мг/кг відповідно. При вивченні здатності нових БАР пролонгувати тіопенталовий сон найбільш виразний депримуючий ефект мав МІГУ-5, який у всіх досліджуваних дозах (14,0, 28,0 і 56,0 мг/кг) достовірно зменшував латентний період засипання (на 34,2, 41,8, 46,8% відповідно) і збільшував тривалість тіопенталового сну (на 0,3, 5,9 і 65,7% відповідно). МІГУ-6 у всіх досліджених дозах збільшував латентний період засипання (на 1,3, 3,7 і 6,3% відповідно) і зменшував тривалість тіопенталового сну (12,5, 27,6 і 60,9% відповідно). Таким чином, досліджувані БАР дозозалежно впливали на фармакологічний сон, викликаний тіопенталом натрію, який має властивості ГАМК-міметика, що дозволяє припускати можливі механізми дії МІГУ-4, 5, 6.

При вивченні впливу БАР на швидкість формування і відтворення умовної реакції (УР) активного уникнення показано, що введення МІГУ-4, 5, 6 істотно не прискорювало навчання, а збільшення дози МІГУ-4 і 5 обумовлювало погіршення формування УР і прискорення її згасання в тесті активного уникнення. Цей ефект пов'язаний зі зміною сприйняття і оцінки психотравмуючої ситуації і є одним з проявів транквілізуючої дії. Таким чином, можна вважати, що всі досліджувані БАР мають транквілізуючу активність. Разом з тим, МІГУ-5 істотно зменшував, порівняно з контролем, число поєднань УР і безумовного рефлексу через 24 год після вироблення рефлексу, що свідчить про поліпшення відтворення УР і короткострокової пам'яті.

Таким чином, оксіетилідендифосфонатогерманати мають адаптогенну, транквілізуючу і снотворну активність, виразність якої залежить від дози БАР та їхньої структури.

Вплив синтезованих БАР на експериментальні нейропатологічні синдроми. На моделі МЕС найбільш виразний дозозалежний протисудомний ефект мав МІГУ-5, який проявлявся зменшенням числа тварин з розвиненими тонічними судомами задніх кінцівок. ЕД₅₀ МІГУ-5 у мишей і щурів, відповідно, становили 92,0 і 78,0 мг/кг. ЕД₅₀ МІГУ-6 була дещо більшою – відповідно 164,0 і 191,0 мг/кг. МІГУ-4 не мав істотної протисудомної дії в умовах МЕС. Захисний індекс (співвідношення ТД₅₀ /ЕД₅₀ ) для МІГУ-5 становив на мишах 1,7 і на щурах – 2,4; для МІГУ-6 – відповідно на мишах і щурах 1,9 і 1,0, і відповідав такому для вальпроєвої кислоти.

Результати досліджень ефектів нових БАР на генералізовану судомну активність різної природи свідчали про те, що МІГУ-4 не впливав на інтенсивність судом у різних умовах їхнього моделювання (табл. 1). МІГУ-5 мав ефективну протисудомну дію, що полягала у зменшенні числа тварин з розвиненими клоніко-тонічними судомами на моделях судом, індукованих ПТЗ і NMDA. Водночас МІГУ-5 не виявляв помітної протисудомної дії в умовах моделей судом, викликаних за допомогою блокаторів ГАМК-ергічної передачі (пікротоксин і бікукулін) або антагоніста гліцинових рецепторів – стрихніну (див. табл. 1). МІГУ-6 мав протисудомні ефекти на моделях ПТЗ- і NMDA-викликаних судом. При цьому його ЕД₅₀ була більшою, ніж для МІГУ-5. Таким чином, виразність протисудомних ефектів цих БАР залежить від природи судомної активності.

Таблиця 1. Вплив БАР і стандартних протиепілептичних препаратів на хімічно-викликані судомні реакції у мишей