Реферат: Обмен нуклеотидов

Реакция синтеза фосфорибозилпирофосфата ( ФРПФ ) не является специфичной для синтеза пиримидиновых нуклеотидов, в ходе этой реакции синтезируется ФРПФ, необходимый для синтеза различных мононуклеотидов.

Оротовая кислота при участии фермента оротат-фосфорибозилтрансферазы переносится на остаток рибозо-5-фосфата с образованием оротидиловой кислоты, которая подвергается декарбоксилированию, в ходе которого образуется первый "настоящий" нуклеотид пиримидинового ряда - уридин-5-монофорная кислота ( уридиловая кислота или УМФ ). Последняя реакция катализируется оротидилатдекарбоксилазой.

Все остальные нуклеотиды пиримидинового ряда синтезируются из уридиловой кислоты

В ходе синтеза пиримидиновых нуклеотидов используются глутамин, СО2, АТФ, аспартат и ФРПФ. Все эти соединения синтезируютсяв клетках. Лишь при образовании из дУМФ дезокситимидиловой кислоты используется N5,N10-тетрагидрофолат; это значит, что при недостатке фолиевой кислоты ( В9) в организме будет нарушен синтез дезокситимидиловой кислоты, необходимой для последующего синтеза ДНК в клетках.

При образовании дТМФ из дУМФ происходит превращение ТГФ в дигидрофолат. Обратный переход ДГФ в тетрагидрофолат катализируется ферментом дигидрофолатредуктазой. Лекарственный препарат метотрексат ( аметоптерин ), широко применяемый при противоопухолевой терапии, является мощным ингибитором дигидрофолатредуктазы.

Пиримидиновые нуклеозиды, образующиеся в клетках при деградации соответствующих нуклеотидов, могут с помощью специальных

В то же время образующиеся в ходе внутриклеточного распада свободные азотистые основания пиримидинового ряда повторно не используются и подвергаются расщеплению до конечных продуктов.

Расщепление пиримидиновых нуклеотидов начинается с отщепления рибозофосфатного остатка, а образовавшееся свободное азотистое основание расщепляется без образования специфических конечных продуктов.

Конечными продуктами распада урацила,являются углекислый газ, вода и b-аланин. При расщеплении тимина в клетках в качестве одного из промежуточных продуктов образуется b-аминоизобутират, который после дезаминирования в конечном итоге преобразуется через пропионат в сукцинил-КоА.

5.Метаболизм нуклеотидов пуринового ряда

При синтезе нуклеотидов пуринового ряда, в отличие от синтеза пиримидиновых нуклеотидов, формирование гетероциклического ядра идет непосредственно на рибозо-5-фосфата. Вначале синтезируется ФРПФ, который при взаимодействии с глутамином превращается в 5-фосфорибозиламин: Затем следует большая последовательность реакций, в ходе которых формируется пуриновое ядро. Первым нуклеотидом, образующимся в ходе синтеза является инозиновая кислота ( ИМФ ): В процессе синтеза 1 молекулы инозиновой кислоты клеткой расходуется 6 молекул АТФ.

Глутамин, аспартат, глицин, углекислый газ образуются в организме, однако в условиях недостатка фолиевой кислоты могут возникнуть проблемы с обеспеченностью синтеза пуриновых нуклеотидов одноуглеродными группировками, переносчиками которых служит в клетках ТГФ.

Из ИМФ синтезируются другие нуклеотиды пуринового ряда. При синтезе АМФ ( см. далее следующую схему ) идет аминирование ИМФ, источником аминогруппы служит аспартат. Реакция идет в два этапа, а затраты энергии покрываются за счет гидролиза ГТФ.

При синтезе гуаниловой кислоты вначале остаток гипоксантина в ИМФ окисляется до ксантина с образованием КМФ,а затем идет аминирование и превращение КМФ в ГМФ. Донором аминогруппы выступает глутамин, энергетика реакции обеспечивается расщеплением АТФ.

Образовавшиеся АМФ и ГМФ в ходе реакций трансфосфорилирования с АТФ преобразуются в АДФ и ГДФ, а затем последние подвергаются фосфорилированию за счет энергии, выделяющейся при биологическом окислении, превращаясь в АТФ и ГТФ.

Описанный синтез пуриновых нуклеотидов с использованием в качестве пластического материала атомных группировок из молекул других соединений получил название синтеза de novo. В клетках млекопитающих работают также механизмы реутилизации образовавшихся в ходе внутриклеточного расщепления пуриновых нуклеотидов азотистых оснований. Этот механизм синтеза пуриновых нуклеотидов получил название "синтез сбережения."

Наиболее важным путем реутилизации является фосфорибозилирование свободных азотистых оснований. Известны два варианта этого процесса:

а. При участии фермента гипоксантин-гуанин - фосфорибозилтрансферазы свободные гипоксантин или гуанин превращаются в ИМФ и ГМФ соотвественно:

б. При участии фермента аденин-фосфорибозилтрансферазы в аналогичной реакции свободный аденин превращается в АМФ.

Кстати говоря,такого механизма для реутилизации пиримидиновых азотистых оснований не существует. Имеющаяся в клетках оротат-фосфорибозилтрансфераза не может катализировать фосфорибозилирование тимина, цитозина или урацила.

Превращение пуриновых нуклеозидов в нуклеотиды катализирует фермент аденозинкиназа:

Аденозин + АТФ-------> АМФ + АДФ. Этот фермент катализирует также фосфорилирование гуанозина, инозина и их дезоксипроизводных.

Расщепление пуриновых нуклеотидов идет во всех клетках. Конечным продуктом катаболизма образующихся при расщеплении нуклеотидов пуриновых азотистых оснований является мочевая кислота. С наибольшей интенсивностью образование мочевой кислоты идет в печени, тонком кишечнике и почках. Установлено, что до 20% мочевой кислоты у человека может расщепляется до СО2 и NH3 и выделяться через кишечник, причем это расщепление мочевой кислоты не связано с действием кишечной микрофлоры.

Нуклеотиды в клетках подвергаются дефосфорилирования с образованием аденозина или гуанозина. Аденозин при участии фермента аденозиндезаминазы превращается в инозин и далее путем фосфоролиза в гипоксантин. Гипоксантин при участии ксантиноксидазы вначале окисляется в ксантин, а затем при участии того же фермента ксантин переходит в мочевую кислоту. При расщеплении ГМФ вначале в несколько этапов происходит образование свободного гуанина, который при участии фермента гуаназы переходит непосредственно в ксантин, а затем окисляется в мочевую кислоту.

Образовавшаяся мочевая кислота поступает в кровь и выводится через почки с мочей. Нормальное содержание мочевой кислоты в крови составляет 0,12 - 0,46 мМ/л. Общее количество растворенной мочевой кислоты в жидкой фазе организма ( уратный пул ) составляет для мужчин величину порядка 1,2 г. Ежесуточно с мочой выводится от О,5 до 0,7 г мочевой кислоты.

6.Синтез дезоксирибонуклеотидов

Специального пути синтеза дезоксирибонуклеотидов в клетках не существует.Дезоксирибонуклеотиды образуются из рибонуклеотидов путем восстановления последних. Источником восстановительных эквивалентов для образования дезокрибонуклеотидов служит специальный белок тиоредоксин, который может существовать в форме дитиола или же после отдачи атомов водорода в форме дисульфида. Дисульфидная форма тиоредоксина может превращаться в клетке в дитиольную форму; донором восстановительных эквивалентов в последнем случае является НА-ФН+Н

7.Регуляция синтеза нуклеотидов

Скорость синтеза нуклеотидов должна соответствовать потребностям клетки, в связи с чем она должна эффективным образом регулироваться. В работе механизмом регуляции синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов много общего: решающую роль в регуляции играет ретроингибирование - снижение скорости синтеза нуклеотидов при достижении их достаточной концентрации в клетках за счет аллостерического ингибирования ключевых ферментов соответствующих метаболических путей.