Реферат: Общие вопросы фармакодинамики и фармакокинетики

Площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) - площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат (AUC=CO/Kel). Величина (AUC) связана с другими фармакокинетическими параметрами - объемом распределения, общим клиренсом. При линейности кинетики препарата в организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе)препарата, попавшего в системный кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой (от нуля до некоторого времени t); этот параметр обозначают AUCt, например, площадь под кривой от 0 до 8 ч - AUC8.

Абсолютная биодоступность (f) - часть дозы препарата (в %), которая достигла системного кровотока после внесосудистого введения, равна отношению AUC после введения исследуемым методом (внутрь,в мышцу и др.) к AUC после внутривенного введения. Относительную биодоступность определяют для сравнения биодоступности двух лекарственных форм для внесосудистого введения. Она равна отношению (AUC'/AUC)(D/D') после введения двух сравниваемых форм. Общая биодоступность - часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате так называемого пресистемного метаболизма, или "эффекта первичного прохождения".

Фармакокинетические факторы:

Абсорбция- процесс поступления вещества из места введения в системное кровообращение. Далее лекарство должно пройти через несколько мембран, прежде чем оно достигнет своего рецептора. Клеточные мембраны содержат липопротеиды, и через них лекарство проникает путем диффузии, фильтрации или активным транспортом.

Диффузия - пассивное прохождение лекарства путем пенетрации через водяные канальцы в мембране либо путем растворения в мембране. Такой механизм свойственен для неионнзированных неполярных, растворяющихся в липидах, и полярных (т. е. в виде электрического диполя) химических соединений. Большинство лекарств представляют собой слабые органические кислоты и основания. Поэтому они ионизируются в водных растворах в зависимости от рН среды, которая имеет значения:

* в желудке около 1,0;

* в верхнем отделе кишечника около 6,8;

* в нижнем отделе тонкой кишки около 7,6;

* в слизистой полости рта 6,2-7,2;

* в крови 7,4+0,04;

* в моче 4,6-8,2.

Механизм диффузии наиболее важен для абсорбции лекарств.

Фильтрация - проникновение лекарства через поры в клеточной мембране в результате гидростатического или осмотического градиента по обе стороны мембраны. Такой механизм абсорбции свойственен многим растворимым в воде полярными неполярным химическим соединениям. Вместе с тем, из-за небольшого диаметра пор в клеточных мембранах (от 0,4 им в мембранах эритроцитов и в эпителии кишечника, 4 нм в эндотелии капилляров) такой механизм абсорбции лекарств имеет небольшое значение. Только для прохождения лекарства через почечные клубочки такой механизм играет важную роль.

Активный транспорт. В отличие от диффузии, прохождение лекарства по такому механизму абсорбции требует активного потребления энергии, так как лекарству приходится преодолевать химический или электрохимический градиент с помощью переносчиков (компонентов мембраны), которые образуют с ним комплексы. Переносчики обеспечивают селективный транспорт благодаря образованию специфического комплекса и насыщения клетки лекарством даже при невысокой концентрации его вне клетки. Абсорбция лекарств, в основном, происходит в тонком кишечнике благодаря огромной поверхности его слизистой (около 4500 м2) и особенностям его эпителия, через который жидкость быстро проходит вследствие разницы в осмотическом давлении из-за наличия в просвете кишечника пищи. Толстый отдел кишечника так-же способен абсорбировать лекарства при приёме лекарственных форм с медленным высвобождением. В то же время абсорбция из желудка не играет большой роли из-за малой его поверхности по сравнению с тонким кишечником и быстрого его опорожнения (период полувыведеипя составляет около 30 мин).

Факторы, влияющие на абсорбцию лекарств из желудочно-кишечного тракта

1. Характер кинетики препарата. При кинетике первого порядка - скорость пассивной диффузии пропорциональна количеству остающегося в желудочно-кишечном тракте лекарства. Такая кинетика характерна для препаратов при внутримышечном, подкожном и ректальном введении. Период полувыведеиия (время, за которое концентрация вещества уменьшается наполовину) при такой кинетике не зависит от концентрации лекарства в крови. При кинетике нулевого порядка - скорость прохождения лекарства независима от концентрации лекарства в желудочно-кишечном тракте.

2. Особенности лекарственной формы для приёма внутрь. Быстрорастворимые лекарства, например в виде водных растворов, абсорбируются быстрее, а растворимые в масляных растворах или твердые абсорбируются медленнее.

3. Поверхность абсорбции и способ введения.

4. Присутствие в желудочно-кишечном тракте ряда других препаратов или пищевых продуктов, влияющих на абсорбцию лекарства.

5. Моторика различных отделов желудочно-кишечного тракта.

Абсорбция и способы введения лекарства

Внутривенный (в/в) способ, а также редко внутриартериальный применяют при введении препаратов, не всасывающихся в кишечнике или обладающих сильным раздражающим свойством на его слизистую; препараты, быстро разрушающиеся (с периодом полувыведения в несколько минут), которые можно вводить длительно путем инфузии, обеспечивая тем самым их стабильную концентрацию в крови. Таким способом достигается немедленный эффект; причем 100% введенного лекарства, попадая в системное кровообращение, достигает тканей и рецепторов. Этот способ позволяет дозировать поступление лекарства, облегчает введение больших объёмов и раздражающих слизистую веществ, если они растворимы в воде и не оказывают повреждающего действия на эндотелий сосудов. Однако при таком способе введения лекарств увеличен риск побочных эффектов. Лекарства вводят либо болюсом, либо с помощью медленной инфузии. Такой способ введения непригоден для масляных или нерастворимых в воде лекарств.

Подкожный (п/к) способ обеспечивает быструю абсорбцию из водных растворов немедленную из некоторых, в основном, масляных растворов. Иногда п/к вводят нерастворимые суспензии или имплантируют твердые таблетки. Нельзя вводить п/к большие объёмы лекарств, а также раздражающие вещества. Абсорбция снижается при недостаточности периферического кровообращения. Повторные инъекции в одно и то же место могут привести к липоатрофии и неравномерной абсорбции (например, при п/к инъекции инсулина).

Внутримышечный (в/м) способ обеспечивает абсорбцию почти так же, как и при п/к введении. Способ пригоден для введения умеренных объёмов масляных растворов и некоторых раздражающих веществ.

Приём внутрь приводит к колебаниям величины абсорбции в зависимости от многих факторов: приём пищи; одновременный приём других препаратов, усиливающих перистальтику; разрушение препарата в кишечнике; задержка препарата в пищеводе при приёме его в положении лежа с небольшим количеством воды, тогда как надо принимать лекарства внутрь только в положении сидя и запивать 3-4 глотками воды. В результате этого даже в портальную систему , а затем и в системное кровообращение поступает лишь какая-то часть лекарства, принятого внутрь.

Важное значение имеет при этом механизм "кишечно-печеночной циркуляции" лекарства (повторная реабсорбция того же лекарства из кишечника). Лекарственное вещество, попадая в печень, образует конъюгаты, например с глюкуроновой кислотой, и в таком виде экскретируется с желчью в просвет кишечника. Будучи ионизированным соединением, этот конъюгат в просвете кишечника подвергается действию ферментов и бактерий, которые разрушают конъюгат и тем самым высвобождают из него свободное лекарство. После этого лекарственное вещество вновь всасывается через слизистую кишечника, после чего повторно абсорбируется (рсабсорбцпя) через слизистую кишечника и опять попадает в печень, где цикл повторяется с образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой и т. д. При таких повторных циркуляциях лекарственное вещество каждый раз частично мстаболизируется и постепенно в виде метаболитов выводится с фекалиями. И все же такой механизм "кишечно-печеночной циркуляции" способен более длительно поддерживать эффект ряда препаратов (индометацин и др.).

Способ приёма лекарства внутрь наиболее удобный, относительно безопасный и экономичный. Однако при таком способе требуется активное участие больного в соблюдении режима частоты приёма назначенной дозы лекарства, притом часто нескольких лекарств одновременно. Абсорбция лекарства бывает неполной и нестабильной, если лекарство плохо растворимо и медленно абсорбируется. Она также зависит от времени прохождения через желудочно-кишечный тракт.

Приём пищи может повлиять:

1) на растворимость и абсорбцию препаратов, что приводит к повышению биоусвояемости ряда препаратов (пропранолол, метопролол, гидралазин, фенитоин, спиронолактон и др.) или к задержке абсорбции других препаратов (дигоксин, фуросемид, ацетилсалициловая кислота и др.);

2) на "эффект первого прохождения лекарства через печень";

3) на скорость элиминации (выведения из организма) лекарства. Например, богатая белком пища повышает, а богатая углеводами понижает скорость элиминации эуфиллина.