Реферат: Паранеопластические синдромы

Впервые связь тромбофлебита и опухоли была замечена Труссо и этот синдром носит его имя. Характерен мигрирующий характер тромбофлебита. Рецидивирующие тромбозы глубоких вен, устойчивость к варфарину, тромбозы в нетипичных местах должны усилить подозрение на рак. Особенно высок риск мигрирующего тромбофлебита при раке поджелудочной железы, но он также может быть при раке груди, яичников, простаты. У раковых больных повышены факторы свёртывания крови. Муцинозные аденокарциномы продуцируют сиаловую кислоту, которая активирует фактор Х и приводит к гиперкоагуляционному состоянию. При опухолевых тромбозах происходит ряд нарушений в системе свёртывания крови: повышение катаболизма фибриногена и тромбоцитов, снижение протеина С, S и антитромбина, прямое образование тромбина, тромбоцитоз.
Лечение можно начинать с гепарина, хотя обычно это безуспешно. Лучше применять низкомолекулярные гепарины.

Коагулопатии и ДВС

Основные нарушения в системе свёртывания крови у раковых больных - это повышенный уровень фибрина, продуктов деградации фибриногена, тромбоцитоз, гиперфибриногенемия, ДВС с фибринолизом. Всё это может сопровождаться повышенным синтезом фактором свёртывания крови и тромбоцитов. ДВС с потреблением тромбоцитов и факторов свёртывания крови бывает редко, обычно при остром промиелоцитарном лейкозе или адренокарциноме. ДВС характеризуется нормальным протромбиновым временем, тромбоцитопенией, гипофибриногенемией. У 90% больных повышено количество тромбоцитов. Самый ценный тест для диагностики ДВС - это определение продуктов деградации фибрина. Главное в введении больных с ДВС - это определение факторов свёртывания крови и лечение ими. Применяют сочетание факторов свёртывания крови, тромбоциты с гепарином. Монотерапия гепарином противоречива и обычно используется при хроническом течении ДВС. Также применяют антиагреганты, ингибиторы и активаторы фибринолиза, но эффективность их не доказана. Противопоказана эпсилон-аминокапроновая кислота. Самое главное - лечение опухоли.

Небактериальный тромботический эндокардит

Небактериальный тромботический эндокардит может привести к тромботическим и геморрагическим осложнениям и может быть с или без ДВС. Он характеризуется стерильными тромбоцитарными осложнениями на левых клапанах сердца. Типичное проявление в мозг - появление локальной или диффузной неврологической симптоматики. Диффузная симптоматика - это конфузия, судороги, дезориентация. Диагностический тест - церебральная ангиография, что позволяет выявить множественные артериальные окклюзии. У многих выслушиваются сердечные шумы. ЭхоКГ выявляет вегетации размером больше 2 мм. Небактериальный тромботический эндокардит обычно встречается при аденокарциноме лёгких, лимфомах, лейкозах. Могут быть кровотечения в кожу, ЦНС, ЖКТ, верхние дыхательные пути, урогенитальный тракт и нижние дыхательные пути. Основное лечение - это лечение опухоли. Показано назначение антикоагулянтов.

Желудочно-кишечные проявления рака

Белок-теряющая энтеропатия

Белок-теряющая энтеропатия характеризуется чрезмерной потерей сывороточного белка в ЖКТ, что приводит к гипопротеинемии. Раньше считали, что гипопротеинемия является следствием нарушения синтеза белка. Однако сейчас доказано, что синтез белка нормальный или даже повышен, а снижается период полужизни белков в крови. Также было показано, что потеря белка через кишечник способствует гипопротеинемии, не являясь её единственной причиной.

В норме ЖКТ играет незначительную роль в катаболизме сывороточного белка. Только около 10% альбуминов и глобелинов теряется через ЖКТ. Считается, что при белок-теряющей энтеропатии происходит повышение проницаемости в слизистой для белка из-за нарушения клеточной структуры, эрозий, язв и нарушения оттока лимфы. Теоритически гипоальбуминемия может быть при любом раке ЖКТ. Также была описана гипоальбкминемия при СПИДе и саркоме Капоши. Вовлечение кишечника при лимфомах (включая макроглобулинемию Вальденстрема), болезни Ходжкина может такде привести в белок-теряющей энтеропатии.

В отличие от почечной потери белка, потеря белка при нарушениях ЖКТ не зависит от размера белка. При белок-теряющей энтеропатии теряются белки всех размеров - альбумины, иммуноглобулины, церулоплазмин - в отличие от нефортического синдрома. При гипопротеинемии различных причин большее снижение происходит тех белков, которые длительно циркулируют в крови (например, альбумины), чем коротко-живущих (например, ретинол-связывающий белок). Также при гипопротеинемии может снижаться железо, медь, кальций.

Клинические белок-теряющая энтеропатия проявляется гипопротеинемией. Она может сопровождаться отёками, но очень редко связана с тяжёлыми отёками и анасаркой. Не смотря на тот факт, что происходит снижение глобулинов и факторов свёртывания крови, присоединение оппортунистических инфекций и развитией коагулопатий наблюдается редко. У пациентов может быть диарея.

Диагностика белок-теряющей энтеропатии в общем не сложна. Необходимо исключить другие причины гипопротеинемии - мальнутриция, болезни печени. Раньше исследовали потерю белка с калом. Сейчас применяются новые методы исследования с использованием альфа1-антитрипсина, белка, который не расщепляется в ЖКТ. Следовательно, если они теряется, то он полностью экскретируется со стулом. Клиренс этого протеина используется для подтверждения диагноза белок-теряющей энтеропатии.

Лечение заключается в лечении первичной опухоли. При лимфатической обструкции показана диета с малым содержанием жира. Используются среднецепочечные ТАГ, которые не транспортируются по лимфатической системе. При таком лечение симптомы проходят у 50% больных.

Анорексия и кахекия у раковых больных

Синдром анорексии-кахексии у раковых больных - самый распространённый паранеопластический синдром, характеризующийся потерей аппетита, тошнотой и потерей веса. У 15% раковых больных потеря массы тела больше 10%. У пациентов с потерей больше 10% массы тела - низкая выживаемость из-за присоединения инфекции и из-за плохого заживления ран. Некоторое лечение рака может привести к нарушению обмена веществ, такие как послеоперационный илеус, эзофагит, стоматит.

Опухоли продуцируют вещества, которые изменяют восприятие пищи, особенно вкус и запах, приводя к недостатку удолетворения. В ЦНС изменяется уровень серотонина. Вследствие нарушения секреции желчи и панкреатического сока может быть мальдигестия и мальабсорбция. У пациентов с тошнотой может развиться отвращение к пищи, которое трудно поддаётся терапии.

У раковых больных в крови повышается уровень ИЛ1, ИЛ6, ФНО, гамма-интерферона, серотонина. Назначение этих цитокинов приводит к анорексии и кахексии, это доказывает их этиологическую роль. Физиологические изменения под влиянием этих цитокинов весьма многочисленны, через сложные механизмы они приводят к потере массы тела. У нормальных людей при голодании сначало истощаются жировые депо, у раковых же больных - и жировые депо, и белки скелетной мускулатуры.

В лечении используют парентеральное питание. Однако во многих исследованиях было показано, что полное парентеральное питание не улучшает прогноз больных из-за присоединения инфекции и механических осложнений. По возможности человека надо кормить через ЖКТ, что более дешевей и более физиологичней. Для определения базальных энергетических затрат используют формулу Гарриса-Бенедикта. На опухолевый процесс добавляется ещё 20-30%. При присоединение инфекции - добавляется ещё больше.

Используют также фармакологические препараты - стимуляторы аппетита, кортикостероиды, анаболические стероиды, антидепрессанты, анальгетики, антиэметики. ГКС коротким курсом улучшает аппетит и настроение, но их применение ограничено из-за мышечной слабости. Прогестероны - мегестрол и медроксипрогестерона ацетат - являются стимуляторами аппетитаю Назначение мегестрола ацетата (480 мг/день) - на 12 недель - увеличивает массу тела в среднем на 5,41 кг, но выживаемость не улучшает. При этом повышается риск тромбоэмболий. Используется также дронабиол, однако он более эффективен при анорексии при СПИДе. К несчастью терапия анорексии и кахексии у раковых больных малоэффективна.

Почечные проявления рака

Ятрогенные нефропатии, тубуло-интерстициальные, гломерулярные нарушения и нарушения водно-элекролитного баланса широко встречаются у раковых больных. Радиационные нефриты, токсичность ЛС (циспластин, антибиотики, анальгетики, радиоконтрастные препараты) приводят к различным формам почечной недостаточности. Инфильтраты при лейкозах, осаждение в канальцах различных веществ (белковая нефропатия, кальциевая, мочекислая нефропатия) приводит к тубуло-интерстициальным поражениям. Мембранная гломерулопатия, болезнь минимальных изменений, амилоидоз, коагулопатия потребления приводят к гломерулярным нарушениям. В конечном счёте гиперкальциемия, гипокальциемия, гипонатриемия приводят к нарушению водно-электролитного баланса.

Гломерулярные нарушения

Большинство мембранных нефропатий являются идиопатическими, но иногда они могут быть ассоциированы с раком, особенно у пожилых людей. В одном из исследовании из 101 человек с идиопатическим нефротическим синдромом, 11% было связано с раком, 8 % из которых - мембранозная нефропатия. Нефротический синдром характеризуется протеинурией, гипертензией и микроскопической гематурией. 60% с раком лёгкого, желудка и толстой кишки имеют мембранозную нефропатию. При раке прямой кишки, поджелудочной железы, яичника, предстательной железы, почек, кожи может быть гломерулонефрит. При иммунофлюоресцентном исследовании выявляют грунлярные свечения иммуноглобулинов и комплемента, при элекронной микроскопии - субэпительиальные отложения. Поражение клубочков при раке несёт иммунокомплексный механизм.

Нефротический синдром проходит после лечения опухоли. Для симптоматического лечения применяют петлевые диуретики, которые снимают периферические отёки. Тщательно следят за развитием тромбоэмболических осложнений, особенно тромбозом почечной вены.

Другие гломерулярные нарушения включают мембрано-пролиферативный гломерулонефрит и болезнь минимальных изменений. В большинстве случаев причиной болезни минимальных изменений является болезнь Ходжкина, очень редко - рак поджелудочной, мезотелиома. Имеется связь между активностью лимфомы и степенью протеинурии. При хроническом лимфоцитарном лейкозе может быть гломерусклероз, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит. В редких случаях может быть прогрессирующий гломерулонефрит.

Микроваскулярные поражения

Гемолитико-уремический синдром часто встречается после химиотерапии (митомицин С), но может быть и как паранеопластический синдром. В основном встречается при гигантских гемангиомах, раке простаты, желудка. Был описан вторичный, после пурпуры Шенляйна-Геноха, почечный васкулит у пациента с раком лёгкого, но он встречается очень редко. Более часто вторичный почечный васкулит встречается при криоглобулинемии, осложнении гепатоцеллюлярной карциномы и гепатита С.

Опухолевая инфильтрация

По данным вскрытий почки очень часто поражаются инфильтративными и пролиферативными процессами. У 40-60% больных с лейкозом имеются инфильтраты в почках. Неходжкинские лимфомы чаще поржают почки, чем болезнь Ходжкина. Имеется прочная связь между вовлечением в процесс почек и костного мозга. При лимфомах поражение узловое, при лейкозе - инфильтративное. Лечение опухоли приводит к разрешению изменений в почках.

Кожный паранеопластический синдром

С опухолями связан широкий спектр кожных проявлений. В большинстве случаев их причина остаётся неясной. Имеются кожные симптомы, которые специфичны для некоторых новообразований.

Пигментные нарушения и кератоз

Чёрный акантоз (acanthosis nigricans) характеризуется серо-коричневыми гиперпигментированными бляшками, которые чаще всего появляются на шее, в подмышечной области, на сгибательных поверхностях конечностей. Различают 4 группы - злокачественный, наследственный, эндокринный и идиопатический. Злокачественная форма характеризуется быстрым прогрессированием, сильным зудом. Встречается с одинкавой частотой у мужчин и женщин и обычно связан с аденокарциномой ЖКТ, раком желудка, лёгких, яичника. Патогенез остаётся неизвестным.

Пальмарное рубцевание (tripe palms) - характеризуется утолщением ладоней, вельветовой поверхностью и гиперпигментацией. Обычной сочетается с чёрным акантозом и встречается при раке лёгкого и желудка.

Меланоз - вызывается анормальным отложением меланина и характеризуется диффузной гиперпигментацией. Обычно локализуется на открытых частях тела. Гистологически обнаруживают гранулы меланина в меланоцитах и дерме. Меланоз может быть при опухолях, секретируемых АКТГ. Очень похож на гемохроматоз.

Симптом Лезера-Трелата - характеризуется появлением себорейного кератоза. Основная причина - это рак желудка. Также может быть при раке груди, при лимфомах.

Акрокератоз или симптом Базекса - характеризуется симметричным псориатоформным акральным гиперкератозом. Встречается при чешуйчато-клеточном раке пищевода, шеи и головы. Причина - продукцию перекрёстных АГ к опухоли и базальном мембране, синтез факторов роста (например, инсулиноподобный фактор роста-1).

Болезни Педжета характеризуется эритематозным кератозом вокруг ареолы, соска и связан с раком груди. Экстрамаммарная болезнь Педжета характеризуется эритематозным экссудативным дерматитом и локализуется в области промежности, гениталий. Гистологически болезнь Педжета характеризуется крупными бледными клетками в эпидермисе и плюс-тканью. В 50% случаев экстрамаммарная болезнь Педжета связана с каким-либо нововобразованием.

Нейтрофильный дерматоз

Синдром Свита характеризуется лихорадкой, нейтрофилией и появлением эритематозных болзненных бляжек, обычно на шее, верхних конечностях, лице. Морфологически в них обнаруживают дифференцированные нейтрофилы. Обычно встечается при остром миелобластном лейкозе. Этиология - предполагается гиперчувствительность. Для лечения используют ГКС.

Эритемы

Спиралевидная эритема - выглядит как дерево на спиле. Встречается при опухолях лёгких, груди, ЖКТ.
При глюкагономе встречается некротизирующая мигрирующая эритема.

Эндокринные и метаболические поражения