Реферат: Печёночная недостаточность

Дегенеративные изменения гепатоцитов следует рассматривать как их повреждение, проявляющееся функциональными и морфологическими расстройствами. Морфологически наблюдается набухание клеток, уменьшение числа внутриклеточных органелл, дилятация цистерн эндоплазматического ретикулума, нарастающая дегрануляция цитоплазмы, уплотнение структуры органелл.

Необратимое нарушение целостности клеток (некроз) в зависимости от свойств гепатотоксических веществ, может быть очагового или диффузного характера. При продолжительных или повторных повреждениях печеночной паренхимы регенераторные способности гепатоцитов резко снижаются. При ограниченном повреждении определенной зоны выявляется перивенозный или перипортальный очаг некроза. Диффузные некрозы клинически проявляются нарушением функции печени, в первую очередь расстройствами обмена веществ (снижение способности к синтезу факторов свертывания крови, альбуминов, холинэстеразы и др.), падением активности реакций биологического трансформирования (переаминирование, трансаминирование и пр.). Выведение веществ через желчный шунт блокировано. В крови имеется гиперферментемия, гипербилирубинемия, холемия, накапливают ксенобиотики.

ГИПОКСИЯ печеночной паренхимы наступает в результате перфузионных нарушений и действия разобщающих ядов. Снижается интенсивность митохондриального окисления, истощаются энергетические запасы гепатоцитов. Угнетение окислительного фосфорилирования проявляется в замедлении транспорта ионов в мембране митохондрий, особенно кальция. В дальнейшем нарушаются функции других клеточных структур.

ПСОЛ активируется в результате образования активных форм кислорода в процессе биотрасформации субстратов. Гепатотоксичные ксенобиотики (например, хлороформ) способны образовывать свободные радикалы (СР.). До тех пор, пока сохраняется равновесие между образованием и элиминацией СР., повреждение клеток не происходит. Любые нарушения этого равновесия и увеличение концентрации СР. проявляются повреждением гепатоцитов. СР. обладают высокой реакционной способностью, они инициируют ПСОЛ мембран и непосредственно взаимодействуют с макромолекулами. Промежуточные продукты распада (альдегиды, перекиси, гидроксиальдегиды, кислоты, продукты распада трикарбоновых кислот) являются высокотоксичными веществами, так как, обладая СР., могут вызывать усиление процесса ПСОЛ или вступать во взаимодействие с макромолекулами белков. Токсичные СР. проявляют только локальное повреждающее действие, в то время как альдегиды, обладающие высокой диффузионной активностью, способны повреждать многие внутриклеточные структуры, в том числе и эндоплазматический ретикулум.

Накопление продуктов ПСОЛ в мембранах эндоплазматического ретикулума сопровождается общим снижением активности систем оксигеназ со смешанной функцией и деградацией терминального компонента этой системы – цитохрома Р450. В условиях патологии имеется обратимая корреляция в микросомальной фракции между содержанием цитохрома Р450 и концентрацией продуктов ПСОЛ.

Низкомолекулярные химические вещества (хиноны, эпоксиды) могут связываться с белками, образуя коньюгированные антигены. Это инициирует иммунный ответ гуморального или клеточного характера.

Нейтрализация токсических продуктов, образующихся в процессе ПСОЛ и имеющих в своем составе витамин Е, обеспечивается системой эндогенных антиоксидантов. Депонирование и перераспределение эндогенных антиоксидантов, в том числе и витамина Е, происходит преимущественно в печени. При ухудшении функционального состояния гепатоцитов показатели антиоксидантной активности липидов снижаются.

ФЕРМЕНТНЫЕ СИСТЕМЫ

Важнейшими изменениями в гепатоцитах при химическом поражении и гипоксии являются нарушения активности ферментативных систем мембран эндоплазматического ретикулума с резким снижением детоксикационной функции печени, снижение окислительного фосфорилирования в митохондриях, повышенная лизосомальная активность, накопление нейтральных липидов, угнетение белкового синтеза, дисбаланс ионного состава вследствие повреждения транспортных систем мембран, изменение активности внутриклеточных мессенджеров.

В основе изменений ферментативной активности гепатоцитов лежит резкое возрастание концентрации Са²⁺ цитоплазмы. При повышении уровня внутриклеточного Са²⁺ в первую очередь происходит активация фосфолипазы мембраны митохондрий и эндоплазматического ретикулума, ферментов гликогенолиза, растворимых протеинкиназ, кальмодулина.

При длительном воздействии этанола угнетается активность ферментов цикла Кребса, происходят выраженные изменения гепатоцитов, в первую очередь митохондрий, повышается мембранная проницаемость клеточных и внутриклеточных структур вследствие разрушения липидного матрикса из – за снижения в мембранах холестерина, являющегося стабилизатором липидного бислоя. При хроническом алкоголизме определяются гипертрофированные и атипические крипты, кристаллоидные отложения, повреждение и уменьшение текучести мембран вследствие уменьшения общего количества митохондриальных ФЛ. В гепатоцитах уменьшается содержание арахидоновой кислоты – основного субстрата ПСОЛ в мембранах.

Алкогольная интоксикация сопровождается повышением в плазме крови уровня свободных жирных кислот, образующихся на периферии. Усилению их синтеза способствует повышение коэффициента НАДН/НАД, которое происходит вследствие окисления этанола. Это, в свою очередь, ингибирует бета – окисление и усиливает эстерификацию холестерина.

Полагают, что под влиянием этанола и ацетальдегида в эндоплазматической сети, вероятно, синтезируются алкогольный гиалин, который состоит из белка, ФЛ, полисахаридов и обладает антигенными свойствами. Алкогольный гиалин и антитела циркулируют в крови, образуют иммунные комплексы, вызывая иммунокомплексное повреждение (подробно о влиянии алкоголя на функции печени см. соответствующий раздел)

Ртуть и ее органические соединения повреждают мембраны внутриклеточных структур: ядро, митохондрии, лизосомы, эндоплазматический ретикулум, блокируя сульфгидрильные группы белковых молекул, входящих в состав мембран.

ИНДИКАТОРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ - ФЕРМЕНТЫ

Все метаболические процессы в печени осуществляются только благодаря содержащимся в гепатоцитах ферментам. Синтез ферментов – одна из важнейших функций печени, а динамическое постоянство ферментных констелляций в печени – необходимое условие ее нормального функционирования. Ферменты имеют белковую природу и синтезируются рибосомами. Вместе с тем, все клеточные органеллы обладают своим специфическим набором ферментов, определяющим их биологическую роль. Митохондрии содержат в основном ферменты энергетического обмена (ферменты окислительного фосфорилирования цикла Кребса, АТФазу и др.). С гранулярной эндоплазматической сетью связаны ферменты белкового синтеза, с гладкой ее частью – ферменты углеводного, липидного обмена, большинство реакций детоксикации, с лизосомами – основные гидролазы.

В процессе распада большинство ферментов подвергается протеолизу. Другой путь их разрушения – прижизненная термическая инактивация. Некоторые ферменты выделяются с желчью (щелочная фосфотаза, лейцинаминопептидаза, j – глутамилтранспептидаза) или с мочой ( амилаза).

В клинической практике ферменты разделяют по функции клеток печени и

их мембран, определяющих активность этих ферментов в сыворотке крови.

Выделяют следующие группы ферментов.

Секреторные ферменты синтезируются гепатоцитами и в физиологических условиях выделяются в кровь ( холинэстераза, церулоплазмин).

Индикаторные ферменты выполняют внутриклеточные функции (ЛДГ, АлАТ, АсАт, альдолаза и др.) В физиологических условиях их содержание в крови небольшое.

Экскреторные ферменты образуются в печени, в физиологических условиях выделяются с желчью (лейцинаминопептидаза, бета – глюкуронидаза, 5 – нуклеотидаза, щелочная фосфатаза).

По локализации ферменты подразделяют следующим образом:

а) универсально распространенные ферменты, активность которых обнаруживается не только в печени, но и в других органах – аминотрансферазы, фруктозо –1 – 6 – дифосфатальдолаза;

б) печеночноспецифические ( органоспецифические) – ферменты, активность которых выявляется только в печени, ( урокиназа, аргиназа, фруктозо – А-фосфатальдолаза, холинэстераза, сорбитдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза и др.);

в) клеточноспецифические ферменты печени относят преимущественно к гепатоцитам, звездчатым ретикулоэндотелиоцитам или желчным канальцам (5 - нуклеотидаза, щелочная фосфатаза, j – глутамилтранспептидаза);

г) органоспецифические ферменты – маркеры определенных органелл гепатоцита:

·Цитоплазматические (АсАТ, АлАТ, ЛДГ, аргиназа, альдолаза, лейцинаминопептидаза, сорбитолдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза);