Реферат: Влияние циано- и тетразольных производных цитозина и тимина на резистентность эритроцитов

Выводы.......................................................................................................... 42

Список использованных источников............................................................ 43

П Р И Л О Ж Е Н И Е............................................................................ 51

Введение

При изучении биологической активности химических веществ особое значение приобретают сведения о влиянии их на систему крови, которая является важной составной частью внутренней среды организма. Благодаря своей реактивности ,она играет основополагающую роль в резистентности и развитии адаптации при действии на организм как различных внешних раздражителей, так и при нарушениях внутренней среды организма [23, 35, 86, 87].

Кровь отвечает количественным и качественными изменениями своего состава на любые экзогенные и эндогенные воздействия в целях поддержания гомеостазиса [6, 38].

Изучение количественных характеристик периферической крови несомненно дает представление о влиянии исследуемых факторов на систему красной крови, но без оценки качественных изменений не позволяет в полной мере охарактеризовать реакцию последней. Тем более, что отдельные химические вещества при действиях в субтоксических дозах могут не вызывать резких изменений в количестве и морфологии эритроцитов.

Согласно утвердившемуся мнению цитоплазматическая мембрана играет главную роль в адаптации клетки к действию различных факторов [8, 44, 63]. А это означает, что влияние химических веществ на физико-химическое состояние мембран может существенным образом изменять их устойчивость к неблагоприятным воздействиям. Между тем известно, что клетки, являясь конечным пунктом сложных адаптационных реакций, не только отражают общий уровень сопротивляемости организма, но и обеспечивают его [5, 57, 58, 70, 80].

Настоящая работа выполнена в рамках совместных исследований, проводимых кафедрой физиологии человека и животных и кафедрой органической химии Самарского государственного университета, целью которых является синтез и анализ физиологической активности различных органических соединений, в т.ч. азолов и пиримидинов. Интерес к этим группам веществ обусловлен той значительной ролью, которую они играют в процессах жизнедеятельности, участвуя в важнейших метаболических процессах, взаимодействуя с огромным числом ключевых ферментных систем, внося решающий вклад в функционирование центральной нервной системы [9, 28, 33, 45, 53, 87].Сегодня многие производные азолов и пиримидинов – это разнообразные высокоэффективные лекарственные средства. [1, 2,10, 17, 36, 41, 43, 53, 62, 84, 85, 93, 95].

Задачей нашего исследования явилось изучение влияния на физико-химические свойства эритроцитов цитозина, цианоцитозина и тетразольных производных цитозина и тимина.

1. Обзор литературы

1.1. Строение и функции эритроцитарной мембраны

Эритроцит обладает развитым мембранным комплексом и совершенным рецепторным аппаратом [12, 18, 20, 42, 61, 92, 89, 99-101]. Мембрана служит барьером проницаемости с повышенной степенью избирательности, обеспечивая таким образом поддержание клеточного гомеостазиса в условиях больших различий химического состава цитоплазмы клеток и среды [42, 88, 99-101]. Перенос веществ через мембрану совершается в зависимости от их химических свойств различными способами: диффузией, путем проникновения через липидные участки, либо взаимодействуя с встроенными в мембрану белками переносчиками [40, 59, 72, 92].

Мембрана эритроцитов отражает особенности биохимического строения мембран различных тканей, а именно представляет пластичную молекулярную мозаику, состоящую из белков, липо- и гликопротеинов и, возможно, чисто липидных участков [88, 91]. В липидном бислое содержатся холестерин, фосфотидилсерин, фосфотидилэтаноламин, фосфотидилхолин, сфингомиелин, цереброзиды и другие липиды [12]. Липиды в мембране эритроцита находятся исключительно в виде бислоя. В эритроците человека таких липидов не менее 97%. Существует как трансмембранная, так и планарная гетерогенность их распределения. Трансмембранная гетерогенность обуславливается тем, что аминофосфолипиды расположены в цитоплазматической половине бислоя, а остальные фосфолипиды в наружном. Планарная гетерогенность выражается в том, что в биологических мембранах присутствуют белки, с которыми липиды могут устанавливать более сильные нековалентные взаимодействия [12, 40].

Преобладающий по весовым параметрам холестерол своими гидроксильными группами примыкает к полярным головкам фосфолипидных молекул и является фактором, определяющим текучесть мембран и механическую прочность бислоя [59, 98].

Белки в эритроцитарной мембране расположены неравномерно. Основная часть мембранных белков располагается на внутренней (цитоплазматической) стороне мембраны и образует сеть филаментов, которая служит для поддержания двояковогнутой формы эритроцита. К таким белкам относятся: спектрин, гликофорин (рецепторный белок), каталитический белок - "band 3-гликопротеин", являющийся и интегральным белком мембраны, участвующим в транспорте ионов. Поверхностный цитоскелет (строма) эритроцита включает такие белки, как синдеин, анкирин, "band-3", "band-4.1", "band-2.1" [34, 40].Кроме того, гликофорин и белок полосы III являются трансмембранными белками. Последний формирует ионные каналы [12, 15, 69, 70].

Углеводная составляющая эритроцитарных мембран представлена в виде олигосахаридных цепей, ковалентно присоединенных к белкам (гликопротеины) и в меньшей степени к липидам (гликолипиды) и располагающихся на стороне мембраны, контактирующей с цитоплазмой. Функция их заключается в стабилизации пространственной структуры гликопротеина [60, 81].

Фактор стабильности липидного бислоя определяется липидными порами. Эти поры образуются в местах дефектов жидкокристаллической структуры липидного бислоя. Если липидная пора не превышает некоторый критический размер, то структура сохраняется. Минимальные размеры липидных пор могут стать сравнимыми с размерами избирательных белковых каналов, регулирующих в норме ионную проницаемость клеточных мембран [3, 59, 60, 96].

Фактор целостности мембраны определяется биохимическими процессами. При рассмотрении энзимов основного энергетического процесса в эритроците - гликолиза - в первую очередь, выделяют каталазу и глюкозо-6 фосфатдегидрогеназу. Защитная роль каталазы заключается в предотвращении окисления гемоглобина до метгемоглобина, а также предохранении гемоглабина от расщепления под действием перекиси водорода. Сходным эффектом обладает глутатионпероксидаза. Эритроциты, лишенные этих ферментов, становятся весьма чувствительными к действию радиации [56, 59, 94, 97]. Глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа катализирует реакцию образования НАДФ(Н); последний в свою очередь способствует функционированию глутатионредуктазы, которая регулирует уровень восстановленного глутатиона. Глутатион необходим для нормального протекания реакций гликолиза. Система глутатина рассматривается как буферная, защищающая эритроциты от деструктивного действия окислителей. Нарушение синтеза глутатиона, увеличение его распада, а также нарушение систем регулирования его уровня приводит к гемолизу [39].

1.2. Понятие резистентности и разрушение эритроцитов

Морфофункциональные характеристики, обеспечивающие целостность эритроцитов, могут изменяться при воздействии ряда внешних и внутренних факторов. Нормальный эритроцит способен до определенного предела противостоять действию осмотических, механических, химических, температурных влияний. Это характеризуется понятием резистентности. Эта способность крови зависит от возраста форменных элементов и уменьшается по мере их старения [13, 50, 78].

При уменьшении резистетности эритроцитов до минимума начинается процесс гемолиза. Гемолизом называется процесс разрушения мембран эритроцитов, сопровождающийся выходом гемоглобина в плазму крови. Плазма при этом окрашивается в красный цвет ("лаковая кровь"). Гемолиз может проходить in vivo и in vitro.

В зависимости от природы разрушающего агента различают осмотический гемолиз (разрушение эритроцитов в гипотонических растворах), механический (разрушение вне организма по воздействием сильных механических воздействий), химический (разрушение эритроцитов под влиянием химических соединений: кислот, щелочей, солей и т.д.), температурный (под влиянием температур, отклоняющихся от оптимального диапазона). Гемолиз может быть вызван действием ультрафиолетового, ионизирующего, рентгеновского излучения [27]. К этиологическим факторам, вызывающим развитие гемолитического процесса, относятся некоторые медикаментозные средства (хинин, хинидин, фенацетин, сульфаниламидные препараты и др.), бактериальные токсины.Отдельные растения (альпийская фиалка, лютик, пыльца бобовых, горошек, дрок и др.), как и большинство медикаментозных препаратов могут обусловить развитие гемолитического синдрома токсико-аллергической природы.Не исключена роль и наследственного фактора при развитии некоторых видов гемолитических анемий [68].

Независимо от типа гемолиза можно наблюдать, что распаду эритроцитов предшествует их сферуляция и разбухание до определенного предела, допустимого оболочкой клетки. Исходя из этого специалисты утверждают, что результатом процесса гемолиза является превышение внутриклеточной осмотической концентрации над наружной и разрыв оболочки внутренним осмотическим давлением [56, 73].

По данным И.А.Терского и И.И.Гительзона [21], при гемолизе эритроцит проходит ряд этапов:

1. прегемолитическая стадия;

2. стадия осмотического гемоглобинолиза;

3. стадия химического гемоглобинолиза;

4. стадия полного разрушения клеточных структур, которая включает в себя 2 фазы – фазу стромопороза и стромотолиза.