Реферат: Взаимодействие лекарственных средств. Клиническая фармакогенетика
К генетическим нарушениям (заболеваниям), при которых резко
возрастает фармакологическое действие и в связи с этим токсичность
определенных лекарственных препаратов, относятся: наследственная
недостаточность сывороточной бутирилхолинэстеразы, фенилкетонурия,
недостаточность гидроксилаз печени смешанного типа, недостаточность
гипоксантин фосфорибозилтрансферзы и семейная вегетативная дис
функция (сидром Райли ― Дея).
У лиц с недостаточностью бутирилхолинэстеразы резко возрастает чуствительность к дитилину и другим эфирам холина в связи с замедлением их метаболизма. Вследствие этого миопаралитическое действие дитилииа удлиняется во много раз, особенно у лиц с генотипами , тем более . При этой наследственной патологии менее интенсивен метаболизм кислоты ацетилсалициловой и новокаина, что, впрочем, существенно не отражается на их действии.
При наличии наследственной недостаточности гидроксилаз смешанного типа снижается интенсивность и меняется характер метаболизма дифенина, непрямых антикоагулянтов и фенацетина. Вследствие снижения интенсивности парагидроксилирования дифенина повторный прием его приводит к кумуляции, проявляющейся рядом побочных реакций и осложнений: головокружением, возбуждением, лихорадкой, нистагмом, тремором, атаксией; возможен полиневрит. Из-за торможения гидроксилирования непрямых антикоагулянтов (дикумарина, неодикумарина, варфарина) резко возрастает их влияние на свертывание крови, наблюдаются кровоизлиния в головной мозг, пищеварительный аппарат и др. При наследственной недостаточности гидроксилаз смешанного типа в место диэтилирования фенацетина происходит его гидроксилирование и образование метаболитов с высоким метгемоглобинобразующим потенциалом. Возникает метгемоглобинемия, протекающая на фоне выраженных неврологических симптомов.
При недостаточности гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы, наблюдаемой примерно у 0,5 % больных подагрой и у больных синдромом Леша — Найхана, нарушаются пуриновый обмен и метаболизм аллопу-ринола, Маркаптопурина и азатиоприна. В случае лечения таких больных аллопуринолом возможно образование ксантиновых камней. При повторном приеме этого средства концентрация его в организме нарастает до уровня, при котором подавляется активность ксантиноксидазы. В .связи с этим тормозится окисление ксантина, содержание его нарастает вплоть до выпадания в осадок и образования ксанти-новызб|йсамней. В свою очередь, лечение больных с недостаточностью гипоксантин фосфорибозилтрансферазы меркаптопурином или азатиоприном эффекта не дает, так как они не превращаются в фармакологически активные метаболиты.
При фенилкетонурии, характеризующейся недостаточностью фенилаланингидроксилазы, метаболизм лекарственных средств не нарушается, но резко возрастает чувствительность адренорецепторов сосудов к адреналину и норадреналину. Вследствие этого действие катехолами-нов, особенно при введении в вену, увеличивается в 2—3 раза. Резко возрастает чувствительность больных с синдромом Райли—Дея к фторотану, метоксифлурану и метахолину, что проявляется побочными реакциями вегетативной нервной системы, для предупреждения или устранения которых назначают инъекции атропина или пропранолола, В связи с увеличением чувствительности организма при указанных наследственных заболеваниях соответствующие лекарственные препараты противопоказаны или назначаются в уменьшенных дозах. Недопустимо применение дитилина при недостаточности сывороточной бутирилхолинэстеразы, непрямых антикоагулянтов и фенацетина — при недостаточности гидроксилаз печени, аллопуринола — при недостаточности гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы, фторотана, метоксифлу-рана и метахолина — при синдроме Райли—Дея. Нецелесообразно назначать меркаптопурин и азатиоприн при недостаточности гипоксан-тин фосфорибозилтрансферазы. Дозы дифенина при недостаточности гидроксилаз смешанного типа действия, а адреналина и нора дрена ли» на — при фенилкетонурии следует уменьшать.
При многих наследственных заболеваниях действие ряда лекарственных средств резко ослабляется: адреналина, глюкозы и галактозы— при недостаточности глюкозо-6-фосфатазы (нефромегальном гликогеиозе), дитилина и других эфиров холина — при повышенной активности сывороточной бутирилхолинэстеразы, тиамина — при тиаминзависимых заболеваниях (подог й некротизирующей энцефало-миелопатии, дефекте пируватдегидрогеназного комплекса, лейцинозе), пиридоксина — при пиридоксиизависимых синдромах (гомоцистинурии, цистатионинурии, ксаитуренурии, пиридоксинзависимом синдроме), пиридоксина, препаратов железа и цианокобаламина — при сидероахрестической анемии, цианокобаламина — при метилмалонатацидемии, биотина — при пропионатацидемии и N метилкротоноилглицинурии, препаратов зргокальциферолг, — при наследственных нарушениях обмена витамина D (фосфат-диабете, гипофосфатазии, псевдодефицитном D-зависимом рахите, глюкозаминофосфат-диабете), никотиновой кислоты — при болезни Хартнупа, фолиевой кислоты — при дефекте фолат-редуктазы, паратиреоидина, кортикотропина и других гормональных препаратов —- при некоторых наследственных болезнях желез внутренней секреции. При таких заболеваниях указанные препараты дают эффект лишь в больших дозах. В спою очередь действие таких лекарственных средств вообще не проявляется: Перекись водорода — при акаталазии, пиридоксина — при пиридоксинрезистентной форме гомо-цистинурии, цистатионинурии, ксантуренурии, цианокобаламина — при цианорезистентной форме метилмалонатацидемии, биотина — при био-тинрезистентиой форме пропионатацидемии и др.
При многих генетических дефектах резко возрастает токсичность лекарственных средств. При заболеваниях, сопровождающихся недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глутатион-редуктазы, дефектом в ферментах, обеспечивающих синтез глутатиона, и нестабильными формами гемоглобина, применение многих препаратов вызывает гемолитический криз и анемию. В случае таких наследственных заболеваний недопустимо назначать противомалярийные средства (примахин, хинга-мин, пентахин, акрихин, хиноцид), жаропонижающие и анальгезирующие препараты (ацетанилид, фенацетин, кислоту ацетилсалициловую, амидопирин, антипирин), сульфаниламиды, производные нитрофурана (фурацилин, фуразолин, фуразолидон, фурадонин), викасол, ПАСК, левомицетин, новарсенол, метиленовый синий, бутамид, хинидин и др. У больных после приема этих средств (чаще на 2—3-й день) появляются сильная головная боль, боль в животе, пояснице и других частях тела, общая слабость, разбитость, резкая одышка, повышается температура тела. Возможны неукротимая рвота, коллаптоидное, даже коматозное состояние, анурия с уремическими явлениями. Развиваются метгемоглобинемия и желтуха. Содержание гемоглобина в сыворотке крови может достигнуть 0,12—0,19 ммоль/л (200—300 мг%), а билирубина— 171—267 ммоль/л (10—16 мг%). Из-за наличия гемоглобина,, гемосидерина и уробилина моча приобретает цвет черного пива.
Есть менее серьезны последствия применения наркозных средств (фторотана, метоксифлурана, эфира для наркоза, циклопропана и др.), а также дитилина при наследственном предрасположении к злокачественной гипертермии: стремительно повышается температура тела до 43 °С и более, развиваются прогрессирующая мышечная ригидность, тахикардия, одышка, цианоз, респираторный и метаболический ацидоз, увеличивается содержание калия, но снижается уровень кальция в крови. В большинстве случаев это заканчивается смертью в результате сердечной слабости и недостаточности почек.
Под влиянием фторотана и дитилина значительная гипертермия
возникает и при osteogenesisimperfecta. Однако в отличие от случаев
предрасположения к злокачественной гипертермии при этом заболевании для снижения температуры тела достаточно назначить жаропонижающие средства.
Токсичность производных гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК), а также сульфадимезина, апрессина и фенелзина для больных, относящихся к фенотипу медленных инактиваторов, проявляется в большей степени, чем относящихся к фенотипу быстрых инактиваторов, в связи с замедленным метаболизмом их N-ацетилтрансферазой и постепенно развивающейся кумуляцией. При повторном приеме, например изониазида, у медленных инактиваторов чаще возникают головная боль, головокружение, раздражительность, бессонница, боль за грудиной, сердцебиение, полиневрит, У больных эпилепсией могут учащаться припадки. В связи с этим таким лицам производные ГИНК назначают в меньших дозах, чем лицам, относящимся к фенотипу быстрых инактиваторов. Кроме того, их рекомендуется назначать в сочетании с пиридоксином для предупреждения возникновения полиневрита. При сочетании производных ГИНК с другими препаратами, метаболизирующимися N-мцетздтрансферазой, в частности с апрессином, сульфадимезином или феделзином, осложнения учащаются.
Лекарственные средства оказывают провоцирующее действие при таких наследственных заболеваниях, как печеночные порфирии, первичная подагра, генетически детерминированные гипербилирубинемии, периодические параличи, метгемоглобинемии и др.
При печеночой порфирии (в виде интермиттирующей острой порфирии, протокопропорфирии и копропорфирии) барбитураты, сульфоны, сульфаниламиды, амидопирин, гризеофульвин, эстрогены, некоторые противоеудорожные вещества и транквилизаторы, а также наркозные средства, ялорохин и алкоголь вызывают обострение заболевания: приступы кишечной колики, нередко психические расстройства, острую недостаточность печени, явления гипокалиемического ацидоза, иногда кому, Для купирования приступа назначают морфин, аминазин, препараты пуринового ряда, кортикостероиды.
У лиц с генетически детерминированным предрасположением к нарушению обмена пуринов признаки подагры возникают под влиянием алкоголя, диуретических средств (хлортиазида, фуросемида), при лечении цианокобаламином, солями золота, пенициллином, стрептомицином, препаратами печени и др. У таких больных приступ может возникнуть и в результате внезапного прекращения инъекций АКТГ или приема глюкокортикостероидов. Внезапно или после продромального периода (психическая подавленность, кишечные расстройства), обычно ночью, появляется боль в одном или нескольких суставах. Суставы отекают, кожа над ними гиперемированная, напряженная, появляется сильный озноб. Температура тела повышается до 41 °С и более.
У лиц с наследственной неконъютированной гипербилирубинемией (синдром Криглера—Найяра, синдром Жильбера) многие препараты способствуют, ухудшению состояния в связи с усилением гипербилирубинемии и желтухи. К ним относятся: а) ингибиторы уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы — новобиоцин, стрептомицин, левомицетин, прогестерон и его аналоги и др., б) препараты, метаболизирующиеся Способом конъюгации с глюкуроновой кислотой,— ПАСК, сульфаниламиды, средства для холецнетографии, оральные контрацептивы, в состав которых входят эстрогены, а также барбитураты, вика со л, алкоголь и др. Применение эстрогенов и противозачаточных средств, в состав которых они входят, как и прием алкоголя при синдромах Дубина—Джонсона и Ротора, приводит к торможению выделения билирубина печенью, в связи с чем интенсивность желтухи нарастает. У больных с синдромом Дубина—Джонсона прием, например, внутрь противозачаточных средств может превратить мягко протекающую гипербилирубинемию в выраженную клиническую желтуху.
При гемофилии и болезни Виллебранда применение кислоты ацетил
салициловой может вызвать массивное кровотечение (гемартрозы,
желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг и др.). Инсу
лин, минералокортикоиды (крохмаль), адреналин, этиловый алкоголь, аммония глицеризинат могут спровоцировать приступ периодического гипокалиемического паралича семейного (болезни Вестфаля). Обычно ночью внезапно возникает вялый паралич мышц, чаще нижних конечностей, исчезают сухожильные рефлексы, нарушается дыхание, затемняется сознание. На высоте приступа снижается уровень калия в крови, Приступы периодического гиперкалиемического паралича (болезни Гамсторп) может вызвать применение калия хлорида, а также наркозных препаратов. Симпатомиметические и холинолитические средства, как и противогистаминные препараты с холиделитическими свойствами, провоцируют приступы застойной формы первичной глаукомы не только при инстилляции растворов этих средств в конъюнктивальный мешок, но и при приеме внутрь и тем более парентерально. При наследственной метгемоглобинемии, в том числ^ протекающей латентно, резко возрастает чувствительность к солям и эфирам азотной и азотистой кислот (натрия нитриту, амилнитриту, нитроглицерину и др.), сульфонам и хлоратам, сульфаниламидам, левомицетину, ПАСК, фурадонину, противомалярийным (примахину, хинину), жаропонижающим и анальгезирующим средствам (ацетаиилиду, парацетамолу, антипирину, фенацетину) и др. Некоторые средства (нитриты, хлораты, хиноны) вызывают метгемоглобинемию лишь при передозировке. У больных же с наследственной метгемоглобинемиеи обострение заболевания развивается при применении этих средств в терапевтических дозах даже однократно. Резко возрастает содержание метгемоглобина в крови, появляются цианоз, сердцебиение, одышка, слабость, головная боль. Нитриты, хлораты и хиноны вызывают метгемоглобинемию путем непосредственного действия на гемоглобин, другие окисляют его за счет метаболитов, образующихся в процессе их биотрансформации в печени и других органах. Установлено, что N-гидроксилирование является важным этапом на пути образования метаболитов с метгемогло-бинобразующими свойствами, как и процессы, ведущее к продукции аминофенолов. Полагают, что нитробензолы превращаются в метгемо-глобинобразующие метаболиты путем восстановления в арилгидроксиламины.
Задачи клинической фармакогенетики вытекают из запросов практического здравоохранения и основываются на уже имеющихся успехах в разработке коренных проблем фармакологии и фармакотерапии. Для клинического применения лекарственных средств необходимы дальнейшие изыскания приемов и способов значительного повышения эффективности лекарственного лечения, разработка эффективной фармакотерапии наследственных болезней, предупреждение побочных реакций и осложнений при применении лекарств. Необходимы новые исследования по выяснению ро генетических факторов в индивидуальной реакции организма на лекарства; их взаимосвязи с внешними факторами, по выработке объективных критериев для определения индивидуальной дозировки лекарств с учетом пола, возраста и состояния организма на любой стадии заболевания. Создание классификации лекарственных средств по принципу сходства их метаболизма поможет избежать токсических эффектов при различной патологии, в том числе наследственной. Для повышения эффективности фармакотерапии необходимо также изыскание приемлемых методов преодоления наследственной толерантности организма к лекарствам.
Дальнейшие исследования по выяснению роли генетических факторов в индуктивном и ингибирующем действии лекарственных средств и других агентов внешней среды будут способствовать более рациональному использованию сочетаний различных препаратов, поиску новых средств, повышению эффективности сочетания фармакотерапии с санаторно-курортным лечением, физиотерапией, диетотерапией, серо-и вакцинотерапией и др.
Новые данные о сущности генетически детерминированных атипичных реакций организма на лекарства, выяснение их гетенических, биохимических и клинических особенностей являются основой для дальнейшей разработки методов профилактики осложнений фармакотерапии, для прогнозирования их. Важное значение имеют установление типа наследования фармакогснетических эффектов и разработка тестов, облегчающих их выявление. Необходимы исследования в целях выяснения роли генетических факторов в возникновении некоторых форм аллергии, поражений печени, почек и других органов при назначении лекарств.