Аллельные варианты генов-кандидатов подверженности туберкулезу у русского населения Западной Сибири

Оглавление

Список сокращений

Введение

1. Обзор литературы

1.1 Роль наследственных факторов в возникновении и развитии туберкулеза

1.2 Молекулярные механизмы патогенеза туберкулеза у человека

1.3 Физиологические функции белковых продуктов генов-кандидатов подверженности туберкулезу, их роль в патогенезе заболевания

2. Материал и методы исследования

2.1 Обследованные группы населения

2.1.1 Характеристика контрольной выборки

2.1.2 Характеристика выборки больных туберкулезом

2.1.3 Характеристика семейной выборки пробандов, больных туберкулезом

2.2 Методы исследования

2.2.1 Клинико – лабораторные методы исследования

2.2.2 Молекулярно – генетические методы анализа полиморфизма генов

2.2.3 Генетико – статистические методы анализа

3. Результаты и обсуждение

3.1 Распространенность полиморфизма генов NRAMP1, VDR, IL12B, IL1B, IL1RNсреди здоровых лиц (контрольная группа)

3.2 Анализ связи полиморфизма генов NRAMP1, VDR, IL12B, IL1B, IL1RN с туберкулезом

3.3 Анализ накопления случаев туберкулеза в семьях больных

3.4 Анализ связи полиморфизма генов NRAMP1, VDR, IL12B, IL1B, IL1RN с патогенетически важными параметрами болезни

3.4.1 Анализ ассоциаций исследованных генов с качественными признаками туберкулеза

3.4.2 Анализ ассоциаций исследованных генов с количественными признаками туберкулеза

Заключение

Выводы

Список литературы

Список сокращений

ТБ – туберкулез

ВОЗ – всемирная организация здравоохранения

МБТ – микобактерии туберкулеза

ГЗТ – гиперчувствительность замедленного типа

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

РХФ – равновесие Харди-Вайнберга

NRAMP1 – макрофагальный белок, ассоциированный с естественной ресистентностью

NRAMP1 – ген макрофагального белка, ассоциированного с естественной резистентностью

MBP – маннозо - связывающий белок

TNFα – фактор некроза опухолей α

TNFА – ген фактора некроза опухолей α

VDR – ген рецептора к витамину D

HLA – главный комплекс гистосовместимости человека

INF-γ – гамма интерферрон

IL-1β – интерлейкин-1β

IL-12β – интерлейкин-12β

IL1B – ген интерлейкина-1β

IL12B – ген интерлейкина-12β

IL1RN – ген антагониста рецептора к интерлейкину-1β

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от туберкулеза (ТБ) ежегодно умирают более двух миллионов человек во всем мире. В связи с этим в 1993 г. ТБ объявлен всемирной опасностью. Несмотря на наметившиеся тенденции к стабилизации и позитивную динамику отдельных показателей, эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации остается сложной [Перельман М.И., 2001; Онищенко Г.Г., 2003; Ерохин В.В., 2003; Белиловский и др., 2003]. В 27 субъектах РФ уровень заболеваемости значительно выше, чем по стране, причем наибольшие показатели отмечены в Сибирском федеральном округе [Мурашкина Г.С. и др., 1999; Краснов В.А., 2004]. Таким образом, ТБ является одной из самых серьезных медико-социальных проблем здравоохранения, как Томской области, так и в целом России [Перельман М.И., 2003; Стрелис А.К., 2004].

Несомненно, ключевым звеном патогенеза заболевания является проникновение микобактерий туберкулеза (МБТ) в организм человека. Однако нельзя недооценивать роль предрасполагающих факторов, к которым относят возраст больного, сопутствующие заболевания, неблагоприятное влияние факторов внешней среды, различные патологические состояния специфического и неспецифического иммунитета [Давыдовский И.В., 1962].

Известно, что туберкулезной инфекции свойственен выраженный клинический полиморфизм [Пузик В.И. и др., 1973]. Основой для такой вариабельности клинического течения болезни является не только внешние средовые причины, но и генетически детерминированные [Апт А.С и др., 1982; Хоменко А.Г., 1990]. Благодаря врожденной относительной резистентности человека к туберкулезу заболевает лишь малая часть инфицированных МБТ, в то время как, по данным ВОЗ, инфицируется практически каждый третий житель планеты.

Близнецовые и генетико-эпидемиологические исследования установили важную роль наследственности в развитии туберкулеза [Чуканова В.П. и др., 2001; Kallman F., Reisner D., 1943; Comstock G.W., 1978; FineP.E.M., 1981].

С генетической точки зрения ТБ, как и большинство инфекционных заболеваний, относят к мультифакториальной патологии, которая представляет собой результат сложного взаимодействия большого числа генов с разнообразными факторами окружающей среды [Мороз А.М., Торонджадзе В. Г., 1977; Березовский Б.А. и др., 1986]. Современные достижения в области молекулярной генетики открыли новые перспективы в изучении патогенеза болезней: появилась возможность идентифицировать гены, продукты экспрессии которых принимают участие в развитии патологических состояний [HillA. V. S., 1999].

Важнейший этап патогенеза туберкулеза - персистенция возбудителя в фагосомах макрофагов [Авербах М.М. и др., 1982; Литвинов В.И. и др., 1983]. Макрофаги поглощают патоген в очагах воспаления, но часто теряют способность элиминировать его в лизосомах, что в итоге приводит к их массированному размножению и последующему выходу из погибших клеток [MyrvikQ. etal., 1984]. В связи с этим в число генов-кандидатов туберкулеза входят гены, продукты которых участвуют в процессе фагоцитоза микобактерий. Современные характеристики туберкулезной инфекции диктуют необходимость контроля прохождения микобактерии по эндосомально – лизосомальному пути.

Одним из методов анализа роли генетических факторов в возникновении и развитии распространенных заболеваний является исследование ассоциаций генетических маркеров с заболеваниями [Пузырев В.П., 2000; CollinsF.S., 1999; McKusickV., 2000]. В основе такой ассоциации маркера с болезнью могут лежать три причины. Во-первых, наличие ассоциации может свидетельствовать о том, что ассоциированный локус и есть ген или один из генов болезни. Во-вторых, причиной ассоциации может быть неравновесие по сцеплению между маркерным локусом и локусом болезни. И, наконец, ассоциация может быть артефактом, возникшим вследствие подразделенности популяции [Пузырев В.П., Степанов В.А., 1997]. Феномен ассоциации генетического маркера с заболеванием или каким-либо признаком болезни определяется дифференциальной приспособленностью носителей разных генотипов [Алтухов Ю.П., 2003].

--> ЧИТАТЬ ПОЛНОСТЬЮ <--