Дипломная работа: Фармацевтическая химия стероидных гормонов
Синонимы: Androral, Oraviron, Testoral идр.
Получают действием магнийбромметила на 3-ацетатдегидроэпиандростерона-17 в эфире, с последующим окислением образовавшегося 17-метиландростендиола-3,17 по Оппенауэру (циклогексаноном в присутствии изобутилата алюминия и толуола):
17-Метилтестостерон — белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, т. пл. 161—167°, без запаха, не растворим в воде, растворяется в спирте, эфире, ацетоне, мало растворим в растительных маслах. Удельный показатель поглощения от 520 до 540 (с = 0,001, 95%-ный спирт) при длине волны 240 ммк. На воздухе слегка гигроскопичен. При ацетилировании уксусным ангидридом в присутствии пиридина, образует 17-ацетат-17α-метилтестостерона т. пл. 173-176°.
При оксимировании гидрохлоридом гидроксиламина, в присутствии ацетата натрия в среде метилового спирта, образует 3-оксим 17-метилтестостерона, т. пл. 210—216°.
Чистоту препарата определяют по потере в весе (не более 1,5%) при высушивании до постоянного веса при 100—105° и отсутствии сульфатной золы (не более 0,1%).
Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, защищенных от действия света.
Высшая разовая доза — 0,05 г, суточная — 0,1 г.
Применяют при половом недоразвитии и функциональных нарушениях половой сферы, а также при маточных кровотечениях в предклимактерическом и климактерическом периодах. Для большего эффекта действия рекомендуют сублингвальное применение; таблетку метилтестостерона задерживают под языком до полного рассасывания.
Выпускают в таблетках по 0,005 г.
2.5 Метиландростендиол
Methylandrostendiolum. Methandriolum. Метиландростендиол. 17-α-метил-Δ5 -андростен-3β-17β-диол. С20 Н32 О2 . М = 304,48.
Синонимы: Androdiol, Metandiol, Notandron, Testodiol идр.
Является промежуточным продуктом при синтезе 17-метилтестостерона. 17-Метиландростендиол — белый кристаллический порошок. Не растворим в воде и мало в спирте, растворяется в хлороформе, пиридине и кипящем метиловом спирте, т. пл. 202—206°. Раствор препарата в 80%-ной уксусной кислоте в присутствии концентрированной серной кислоты дает на границе слоев оранжевую полосу и затем зеленовато-желтую флуоресценцию. При ацетилировании уксусным ангидридом, в присутствии пиридина, образуется ацетильное производное, т. пл. 133—136°.
Чистоту препарата определяют по отсутствию кетостероидов (0,002 г препарата растворяют в 1 мл 95%-ногоспирта и прибавляют 1 мл 95%-ного раствора м-динитробензола и 1 мл 15%-ного раствора едкого натра — спустя 1 ч раствор не должен быть темнее смеси 1 мл 95%-ного спирта с теми же реактивами).
Хранят с предосторожностью (список Б), в сухом месте, защищенном от действия света. Применяют сублингвально для усиления белкового анаболизма у реконвалесцентов после тяжелых травм, операций, инфекционных и других заболеваний по 0,025—0,05 г на прием в виде таблеток. Обладая значительно меньшей андрогенной активностью, нежели метилтестостерон, препарат может применяться и в женской практике с целью повышения анаболизма, а также для уменьшения активности фолликулярного гормона в климактерическом периоде (и при раке молочной железы).
При длительном применении иногда наблюдается усиленный рост волос на лице и туловище и увеличение сальности кожи.
Кувада и Мнгасака (1938) синтезировали различные эфиры 17-метилтестостерона, но не получили интересных для медицины препаратов. Недеятельным оказался 17-аллилтестостерон, синтезированный Бутенандтом и Петерсом (1938 г.).
При окислении Δ4 -двойной связи тестостерона перекисью водорода получено соединение строения:
не обладающее андрогенной активностью. Аналогичны и другие полиоксисоединения, как андростантриол-3,5,6-он-17, андростантрион-3,16,17-ол-5, Δ5 -андростентрион-3,4,17 и андростантриол-3,14,17 — оказались неактивными. Напротив, андростентрион-3,6,17 и 6-оксотестостерон в опытах на кастрированных крысах (самках) вызывали течку, т. е. проявляли активность женского гормона. 3-Галогенопроизводные дегидроэпиандростерона неактивны, но 17-хлор-Δ5 -андростенол-3-ацетат достаточно активен (Вестфаль); слабой биологической активностью обладают 17-аминопроизводные андростана.
Замена пятичленного кольца Dна шестичленное приводит к незначительному уменьшению активнрсти D-гомотестостерона (20—30γ). Он получен из циангидрина дегидроэпиандростерона (I), который при восстановлении дает оксиамин (II), а при действии на него азотистой кислоты перегруппировывается по Демьянову с расширением кольца вD-гомоаналог дегИ дроэпиандростерона (III) и по методу Мамоли переводится в D-гомо- тестостерон (IV):
Полученный из Зα-окси-D-гомоандростерона 4,5-гомодигидротестостерон действует в опытах на крысах аналогично дигидротестостерону.
Для проявления андрогенной активности необязательно присутствие С19 -метильной группы; 19-нортестостерон также обладает андрогенной активностью. Он получается из эстрона (V) через метиловый эфир эстрадиола, с последующим восстановлением ароматического кольца литием и спиртом в жидком аммиаке в метоксикарбинол (VI); последний при кислотном гидролизе переходит в 19-нортестостерон (VII):
2.6 Определение подлинности препаратов андрогенов
Наиболее достоверно подлинность лекарственных веществ можно подтвердить рекомендуемым ФС и МФ методом ИК-спектроскопии. ИК-спектр испытуемого вещества, снятый в вазелиновом масле в области 3700-400 см-1 , должен иметь полное совпадение с полосами поглощения спектра ГСО или прилагаемого к ФС рисунка спектра.
Для испытания подлинности используют реакции образования сложных эфиров и других производных указанных веществ, которые имеют стабильную температуру плавления. Так, при действии уксусным ангидридом получают моноацетаты метилтестостерона (т. пл. 173-176°С) и метандриола (т. пл. 174-180°С):