Обнаружено, что в ГГНС системе мышей экзогенные тестостерон и прогестерон вызывали, в основном, снижение активности КПН и ФМСФ-КП. Изменение активности исследуемых ферментов при введении половых стероидных гормонов зависели от пола животного и времени после инъекции и, практически, не зависели от дозы вводимого гормона. Наиболее существенное изменение активности КПН и ФМСФ-КП при введении тестостерона и прогестерона выявлено в гипофизе и половых железах у животных обоего пола. Минимальное влияние половых стероидных гормонов на активность ферментов обнаружено в гипоталамусе [78, 256].

Пептидгидролазная активность, способная инактивировать ГРФ, в гипоталамусе была понижена в проэструсе и в первый день диэструса по сравнению с другими стадиями эстрального цикла крыс. Уменьшение такой активности в проэструсе по мнению авторов способствует накоплению ГРФ и ЛГ перед преовуляторным пиком этих гормонов. Сниженная пептидазная активность в гипофизе в первый день диэструса возможно уменьшает деградацию синтезирующихся в нем рецепторов ГРФ, которые синтезируются до проэструса [216].

Общее количество АПФ не изменяется в яичниках крыс в течение эстрального цикла. Растущие и атретические фолликулы характеризуются высоким уровнем АПФ, хотя в преовуляторных фолликулах АПФ либо отсутствует, либо его уровень очень низок. Возможно, что АПФ участвует в ранних стадиях фолликулярного созревания и атрезии [121]. Активность мембраносвязанной формы АПФ в матке крупного рогатого скота значительно выше в диэструсе, чем в эструсе [239]. Активность АПФ в фаллопиевых трубах свиньи была выше в ампулярной части, чем в перешейке независимо от стадии эстрального цикла. В свою очередь, в перешейке фаллопиевых труб наблюдались периодические изменения активности АПФ в ходе цикла: в эструсе и метаэструсе активность была выше, чем в проэструсе [138]. Высокий уровень экспрессии мРНК и высокая активность АПФ обнаружены в конце секреторной фазы в эндометрии матки человека. Предполагается важная роль АПФ в инициации менструации [191].

Высокая концентрация проренина обнаружена в фолликулах яичника человека в середине менструального цикла. У кошек общее количество ренина в яичниках было самым низким в анэструсе, увеличивалось в эструсе и становилось еще большим в период овуляции [235]. Активность плазматического ренина у крыс была увеличена в эструсе по сравнению с проэструсом и диэструсом [130]. Но такие изменения не наблюдались, если крысы были овариоэктомированы. При совместной обработке эстрадиолом и прогестероном таких крыс содержание проренина изменялось подобно тому, как оно менялось в эстральном цикле у интактных животных [130].

Экспрессия мРНК пролилолигопептидазы и активность этого фермента в яичниках крыс увеличивается в лютеальную фазу, что позволяет предположить наличие связи олигопептидазы с формированием и/или регрессией желтого тела [184]. КПМ не обнаруживается в гранулярных клетках растущих и незрелых фолликулов, но появляется в больших количествах на поверхности гранулярных клеток, обработанных лютеинизирующим гормоном, и во время овуляции; обнаруживается в клетках жёлтого тела во время менструации и на ранних стадиях беременности [267].

Таким образом, протеолитическим ферментам, вероятно, принадлежит важная роль в регуляции уровня биологически активных пептидов в организме, а также в различных физиологических процессах, связанных с функцией размножения.

1.3. Этанол и его влияние на пептидэргические системы

1.3.1. Влияние этанола на уровень нейропептидов в организме

Острая и хроническая алкогольная интоксикация приводит к изменению уровня и/или соотношения уровней многих нейропептидов, что можно рассматривать в качестве одного из первичных патогенетических факторов алкоголизма [88, 186].

Изменение эндогенной опиатной системы у экспериментальных животных при однократном и хроническом контакте с этанолом показано в ряде работ. Однако вследствие использования в них неидентичных фармакологических моделей и антисывороток различной специфичности результаты этих исследований не отличаются однородностью. Так K. Blum описал снижение суммарного содержания энкефалинов и позднее лей-энкефалина в базальных ганглиях мозга золотистых хомячков после добровольного потребления этанола в течение года [102]. В то же время другие авторы не выявили каких-либо изменений в уровне мет-энкефалина в гипоталамусе и лей-энкефалина в стриатуме, гипоталамусе и коре мозга после острого и хронического введения этанола [110, 236]. В то же время указывается на значительное повышение уровня мет-энкефалина в стриатуме в результате однократной инъекции этанола в дозе 2,5 г/кг и выраженное снижение содержания этого пептида в стриатуме, в суммарном препарате продолговатого мозга и моста, в среднем мозге после 4-недельного принудительного введения 20% этанола [241].

Эти данные нашли свое подтверждение в работах Seizinger и соавт., исследовавших региональный уровень α-неоэндорфина, динорфина и мет-энкефалина в мозге крыс после хронического введения этанола в виде компонента жидкой диеты. Такой вид алкоголизации вызывал резкое снижение содержания мет-энкефалина в стриатуме и гипоталамусе, но уровень пептида в среднем мозге и гиппокампе оставался неизменным. Иммунореактивность динорфина и α-неоэндорфина уменьшалась более чем на 50% в гипоталамусе и гиппокампе, но не изменялась в среднем мозге, стриатуме, аденогипофизе и нейроинтермедиальной его доле [243]. Параллельность изменений динорфина и α-неоэндорфина, очевидно, обусловлена наличием у них общего предшественника (проэнкефалина В), в то время как мет-энкефалин является дериватом другого пептида – проэнкефалина А [72, 166].

Стабильное содержание динорфин/α-неоэндорфина в стриатуме в условиях алкоголизации гарантирует и поддерживает нормальную продукцию лей-энкефалина. Неизменный уровень лей-энкефалина на фоне сниженного содержания мет-энкефалина демонстрирует дезинтегрирующие свойства этанола на центральные энкефалинэр