Доклад: Эндогенная гипогликемия
Гипогликемия при инсулиноме предположительно обусловлена избыточным количеством инсулина, продуцируемого опухолью. Большинство авторов считают, что гиперинсулинемия вызывает усиленную утилизацию глюкозы, однако некоторые данные заставляют предполагать связь гипогликемии с подавлением продукции глюкозы. Диагноз инсулиномы ставится при выявлении гипогликемии и гиперинсулинемии в период появления спонтанных симптомов. Для провокации гипогликемии может потребоваться длительное голодание (72 часа), но у большинства больных (75–90%) гипогликемическое состояние возникает менее чем за 24 часа. Для диагностических целей могут применяться различные провокационные тесты, основанные на введении агентов, повышающих выброс инсулина, а также ряд супрессивных тестов, использующих ингибиторы инсулина. В большинстве случаев нет необходимости в проведении этих тестов; краеугольным камнем диагностики остается определение повышенного плазменного уровня инсулина в присутствии гипогликемии. Возможно и определение отношения иммунореактивного инсулина к глюкозе, что позволяет установить степень соответствия концентрации инсулина содержанию глюкозы в крови.
При дифференциальной диагностике инсулиномы необходимо исключить несанкционированное введение инсулина самим больным. У инсулинзависимых диабетиков искусственная гипогликемия вследствие введения избыточного количества инсулина может диагностироваться при определении уровня С-пептида в крови. В бета-клетках поджелудочной железы проинсулин превращается в инсулин и С-пептид, которые выделяются в эквимолярных концентрациях. Если инсулин имеет эндогенное происхождение, то его концентрация соответствует уровню С-пептида. В случае введения инсулина (экзогенный инсулин) определяется его высокая концентрация при низком уровне С-пептида. Наличие антител к инсулину в сыворотке крови у больных, не являющихся инсулинзависимыми диабетиками, свидетельствует о самостоятельном введении инсулина. Правда, эти антитела могут обнаруживаться лишь через 6 недель – 2 месяцев после введения инсулина.
Лечение инсулиномы состоит в ее хирургическом удалении, и в большинстве случаев она вполне излечима. Лекарственное и диетическое лечение проводится в тех случаях, когда хирургическое вмешательство невыполнимо, предположительно неэффективно или должно быть отложено. Показано дробное и частое питание с использованием медленно всасывающихся углеводов. Доброкачественные опухоли могут лечиться диазоксидом и натрийуретическими диуретиками. Диазоксид непосредственно тормозит высвобождение инсулина бета-клетками и имеет экстрапанкреатический гипергликемический эффект. Добавление диуретика предупреждает отек, вызываемый диазоксидиндуцированной задержкой натрия. При лечении инсулиномы используются также дифенилгидантоин, пропранолол и хлорпромазин. Наиболее эффективным средством лечения злокачественной инсулиномы в настоящее время является стрептозотоцин. С ограниченным успехом испытывается и ряд других химиотерапевтических агентов.
7. Внепанкреатические неоплазмы
Гипогликемию могут вызвать самые разнообразные внепанкреатические неоплазмы различной локализации. В большинстве случаев опухоль имеет мезодермальное происхождение, но она может быть и эпидермальной или эндодермальной. Гипогликемия может быть сочетанной и вызванной неоплазмой практически любого гистопатологического типа. Опухоли, вызывающие гипогликемию, не имеют гистологических особенностей, что позволяет отличить их от других опухолей.
Опухолевая гипогликемия характеризуется повторяющимися тяжелыми эпизодами нейрогликопении, развивающейся в течение нескольких недель или месяцев. Для нее характерна триада Уиппла: лабораторно документированная гипогликемия в сочетании с физическими признаками нехватки глюкозы, которые исчезают после ее введения. Опухоли, вызывающие гипогликемию, могут оставаться незаподозренными и обнаруживаются лишь при систематическом обследовании больного с гипогликемией голодания; или же гипогликемия может наблюдаться как позднее или претерминальное событие у больного с известной злокачественной опухолью.
Из непанкреатических опухолей с опухолевой гипогликемией чаще всего ассоциируются мезенхимальные опухоли. Примерно 30% таких опухолей локализуется в грудной полости, а 65% – в брюшной полости, преимущественно ретроперитонеально. Эти опухоли относятся к различным гистологическим типам, но наиболее часто наблюдаются фибросаркомы и мезотелиомы. Мезенхимальные опухоли отличаются медленным ростом и большими размерами; иногда они бывают очень массивными (20 кг или более). Могут присутствовать и другие эндокринопатии вследствие эктопической продукции различных гормонов этими опухолями. Наблюдаемые признаки и симптомы могут включать глубокую гипогликемию, угнетение функции мозга, потерю массы тела и наличие обширных интраторакальных или интраабдоминальных масс. Примерно половина подобных опухолей подвергается резекции, что в подавляющем большинстве случаев приводит к излечению.
Гипогликемию способны вызвать эпителиальные и эндотелиальные опухоли различных типов с локализацией в легких, молочной железе, почках, яичниках и желудочно-кишечном тракте. Из эпителиальных опухолей, наиболее часто сопровождающихся гипогликемией, следует называть карциному печени, адренокортикальные неоплазмы и карциноидные опухоли. Карцинома печени всегда бывает массивной, наблюдается чаше у мужчин, чем у женщин (в соотношении 4:1), и обычно имеет быстрое клиническое течение с фатальным исходом через 1–6 месяцев. Гипогликемия возникает как терминальное или претерминальное событие. Опухоли коры надпочечников обычно бывают злокачественными и массивными. Мужчины и женщины поражаются одинаково часто, причем в более молодом возрасте, чем при других опухолях, вызывающих гипогликемию. Карциноидные опухоли развиваются из клеток, утилизирующих предшественников аминов и осуществляющих декарбоксилирование, и могут иметь самую различную локализацию. Эти опухоли отличаются медленным ростом и вырабатывают различные биологически активные субстанции. Они способны вызвать как гипогликемию, так и карциноидный синдром. Диагноз ставится при определении в суточной моче повышенного содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты.
В отношении предполагаемых механизмов индуцирования гипогликемии внепанкреатическими опухолями высказываются противоречивые мнения. Опухолевая гипогликемия по своей природе гетерогенна, и ее нельзя удовлетворительно объяснить действием какого-либо одного механизма. Некоторыми исследователями были идентифицированы секретируемые опухолями вещества с неподавляемой инсулиноподобной активностью, которые могут проявлять инсулиноподобную биологическую активность. Другие связывают опухолевую гипогликемию с повышенной утилизацией глюкозы опухолью, уменьшением глюконеогенеза вследствие кахексии и исчезновения необходимых субстратов или с ухудшением функции печени в результате метастазирования или действия продуктов опухоли. В качестве причины опухолевой гипогликемии называется угнетение секреции глюкагона и уменьшение его активности. Независимо от механизмов гипогликемии ее лечение состоит в поддержании сывороточного уровня глюкозы путем ее внутривенного или перорального введения, а также в адекватном лечении самой опухоли хирургическим, радиологическим или химиотерапевтическим методом (в соответствии с показаниями).
8. Гипогликемия, связанная с эндокринными нарушениями
Важная роль контринсулярных гормонов в поддержании гомеостаза глюкозы уже обсуждалась выше. Дефицит любого из этих гормонов приводит к гипогликеми. Правда, гипогликемия, обусловленная дефицитом катехоламинов, не зарегистрирована, но гипогликемия, вызванная дефицитом глюкагона, глюкокортикоидов и гормона роста, вполне очевидна. Дефицит глюкагона и (или) альфа-клеток поджелудочной железы редко бывает причиной гипогликемии. Дефицит глюкокортикоидов как причина гипогликемии, связанной с голоданием, встречается при первичной или вторичной недостаточности надпочечников. Гипогликемия при вторичной недостаточности надпочечников (гипопитуитаризм) более выражена ввиду одновременного дефицита гормона роста и глюкокортикоидов. Больные с дефицитом гормона роста могут иметь гипогликемию пустого или полного желудка, даже если дефицит гормона роста не сопровождается недостатком других гормонов гипофиза. Другой причиной гипогликемии, связанной с эндокринными нарушениями, является дефицит гормона щитовидной железы, особенно если он настолько выражен, что способен вызвать микседематозную (метаболическую) кому.
9. Гипогликемия при заболевании печени
Диффузное и тяжелое поражение печени, при котором выходит из строя 80–85% ее массы, может привести к гипогликемии вследствие нарушения гликогенолиза и глюконеогенеза. Это связывают с такими поражениями, как острый некроз печени, острый вирусный гепатит, синдром Рейе и тяжелая пассивная ЗСН. Метастатическая или первичная опухоль печени (если затрагивается большая часть печеночной ткани) может вызвать гипогликемию, но метастазы в печень обычно не сопровождаются гипогликемией. Гипогликемия была описана как часть синдрома жирового перерождения печени при беременности. Сообщалось также о сочетании гипогликемии с HELLP‑синдромом (гемолиз, повышенный уровень печеночных ферментов и снижение числа тромбоцитов в периферической крови). Во время беременности могут иметь место самые различные поражения печени – от преэклампсии и HELLP‑синдрома до острого жирового ее перерождения. Поэтому у всех нездоровых женщин в III триместре беременности определяется уровень глюкозы. Хроническое заболевание печени очень редко сопровождается гипогликемией. Больные с тяжелой печеночной недостаточностью, способной вызвать гипогликемию, часто находятся в коматозном состоянии. Гипогликемия как причина коматозного состояния может быть пропущена, если кома расценивается как следствие печеночной энцефалопатии.
10. Другие причинные факторы
Гипогликемия описана при множестве других клинических состояниях. С 1970 года четко задокументирована спонтанная гипогликемия голодания при хронической почечной недостаточности (ХПН). Возникновение данного осложнения описано у диабетиков и недиабетиков с хронической почечной недостаточностью, которые могут находиться на длительном поддерживающем гемодиализе. Патогенез гипогликемии в подобных условиях остается во многом неясным. Гипогликемия при ХПН может сопровождаться тяжелым метаболическим ацидозом, обусловленным молочнокислой ацидемией. Гипогликемия в подобных обстоятельствах ассоциируется с плохим прогнозом, так как большинство таких больных умирают в первые несколько месяцев после ее возникновения.
Иногда наблюдается гипогликемия, вызванная голоданием. Чаще всего такая гипогликемия встречается у детей, страдающих квашиоркором, хотя подобные случаи описаны и у взрослых. Умеренная гипогликемия часто возникает при недостаточном питании за счет дефицита белков. При истощении тяжелая гипогликемия, рефрактерная к терапии, наблюдается редко и всегда бывает фатальной. Механизм ее возникновения неясен, однако здесь предполагается недостаточность неоглюкогенеза вследствие истощения запасов жира и белка в организме. В качестве другого патогенетического механизма предлагается аномально повышенное потребление глюкозы клетками тканей. Для лечения данного состояния рекомендуется внутривенное введение 20% раствора декстрозы и лактата Рингера, содержащего гидрокортизон.
Описана и аутоиммунная гипогликемия. В ряде сообщений подтверждалось присутствие антиинсулиновых антител у больных, никогда не получавших экзогенного инсулина. Была описана также гипогликемия пустого и полного желудка, которая обусловлена этими аутоантителами. Механизмом, ответственным за гипогликемию, предположительно является диссоциация комплексов инсулин–антитело с высвобождением достаточного количества свободного инсулина. Было высказано также предположение о насыщении инсулинсвязывающей способности сыворотки при длительном высвобождении инсулина из поджелудочной железы. Кроме того, идентифицирована гипогликемия, связанная с антителами к инсулиновым рецепторам. Эти антитела могут имитировать биоактивность инсулина в тканях-мишенях, что и приводит к развитию гипогликемии. Дифференциальная диагностика у больных с другими проявлениями аутоиммунного заболевания и тяжелой гипогликемии голодания должна включать и этот причинный фактор.
В качестве причины гипогликемии был описан тяжелый бактериальный сепсис. Гипогликемия, обусловленная сепсисом, чаще встречается у пожилых пациентов с предшествующим заболеванием печени и почек. Она описана также у 6-месячного младенца с менингитом, вызванным нейссерией, и у других больных, у которых не было установлено какой-либо иной причины гипогликемии, кроме сепсиса.
Следует упомянуть еще две причины гипогликемии. Их своевременное распознавание может избавить от проведения излишних лабораторных и инструментальных исследований. К возникновению явной гипогликемии может привести длительная физическая нагрузка. При интенсивной и продолжительной (более 90 мин) физической работе запасы гликогена в печени истощаются, возникает несоответствие скорости глюкозо-образования и скорости потребления глюкозы, что и приводит к падению концентрации глюкозы в крови. Felig и соавт. обследовали 19 совершенно здоровых мужчин, работавших до изнеможения на педальном эргометре. У 7 из них гипогликемия (менее 45 мг/дл) развилась через 60–150 минут физической нагрузки. Любопытно, что, несмотря на гипогликемию, каждый испытуемый был способен продолжить интенсивную физическую работу. При современной популяризации упражнений на физическую выносливость вполне вероятно поступление в ОНП больного с гипогликемией, вызванной физической перегрузкой.
Артефактная гипогликемия может наблюдаться при гиперлейкоиитозе (число лейкоцитов более 60 000). Форменные элементы крови являются жадным потребителем глюкозы, поэтому ложно низкий уровень сахара в крови может отмечаться при наличии очень большого количества лейкоцитов в периферической крови. Эта явная гипогликемия предположительно обусловлена длительным гликолизом при большом количестве лейкоцитов в период времени между забором крови и определением глюкозы. Об артефактной гипогликемии сообщалось при различных лейкозах, при появлении эритробластов во время гемолитических кризов, а также при истинной полицитемии. К возникновению феномена ложной гипогликемии способны привести полиморфно-ядерные лейкоциты и лимфоциты, что, по-видимому, связано с крайне высоким числом лейкоцитов в периферической крови независимо от предшествующего заболевания. Истинная гипогликемия была описана в терминальной стадии лейкоза; ее следует отличать от артефактной гипогликемии. Больной с ложнонизким уровнем глюкозы в крови должен быть асимптоматичным. Замораживание образцов крови или добавление антигликолитического агента, такого как флюорид натрия, уменьшает потребление глюкозы лейкоцитами.
Литература
1. Неотложнаямедицинская помощь: Пер. с англ. / Под Н52 ред. Дж.Э. Тинтиналли, Р.Л. Кроума, Э. Руиза. – М.: Медицина, 2001.
2. Внутренние болезни Елисеев, 1999 год