Саме вільний Са²⁺ є регулятором різноманітних внутрішньоклітинних процесів, забезпечує проведення специфічного трансмембранного сигналу в клітку завдяки змінам концентрації власної речовини [10].

7. Абсорбований кальцій виділяється нирками, печінкою й епітелієм товстих кишок. Кальцій виділяється кишечником.

Виділення кальцію із сечею і калом збільшується при тиреотоксикозі і при застосуванні тироксину, а також при введенні в організм надлишкової кількості кислих речовин і при ацидозі, прийомі фуросеміду.

Золедронова кислота, або золедронат, продається за назвою "Зомета". Препарат не був схвалений для лікування остеопорозу. Але він призначається для зниження високого рівня кальцію в крові людей, хворих злоякісними новотворами. Група дослідників, очолювана доктором Яном Ридом (Іan Reіd) в Окландському університеті (Нова Зеландія), знайшла, що одна ін'єкція 4-х міліграмів золедронової кислоти в рік лікує остеопороз не гірше, ніж щоденний прийом загальноприйнятих ліків.

РОЗДІЛ 2. Клінічні прояви і вплив на структури вмісту кальцію в організмі

2.1 Надлишок кальцію в організмі

При надлишку кальцію спостерігаються: хронічний гіпертрофічний артрит, кістозна і фіброзна остеодистрофія, остеофиброз, м'язова слабість, утруднення координації рухів, деформація кіст хребта і ніг, мимовільні переломи, що перевалюється хода, кульгавість, нудота, блювота, болі в черевній порожнині, дизурія, хронічний гломерулонефрит, поліурія, часті сечовипускання, ніктурія, анурія. При надлишку кальцію спостерігаються сильні серцеві скорочення і зупинка серця в систолі. Надлишок кальцію може приводити до дефіциту цинку і фосфору, у той же час перешкоджає нагромадженню свинцю в кістковій тканині.

Крім гіперкальціємії, надлишок вітаміну D також викликає патологічні стани.

Щоденна дача вітаміну D₂ до 25 тис. інтенсивних ЕД приводить до наступних токсичних явищ: нудота, анорексія, втрата у вазі, діарея, головний біль, поліурія, часті позиви до сечовипускання, слабість, білок і циліндри в сечі, гематурія, дегенеративні зміни в епітелії ниркових канальців, судинах, серці, шлунку, кишечнику, печінці, бронхах з метастатичної або дистрофічної кальцифікації.

2.2 Гіпокальціємічні стани: лікування і профілактика

У нормі концентрація загального кальцію у плазмі крові в недоношених новонароджених становить 1,9 ммоль/л, дітей віком 0-5 діб — 2,35±0,1 ммоль/л, у віці 1 місяць — 14 років — 2,25 — 2,75 ммоль/л. Концентрація іонізованого кальцію в дітей становить 1,07 — 1,29 ммоль/л. У дорослих у плазмі крові міститься 2,1 — 3,0 ммоль/л загального і 1,05 — 1,5 ммоль/л іонізованого кальцію. Підтримання фізіологічного рівня кальцію в позаклітинному середовищі організму забезпечується нормальним функціонуванням системи всмоктування кальцію у кишечнику, депонування і вивільнення його із кісток, виділення із сечею та зворотньою реабсорбцією у нирках. Головними регуляторами обміну кальцію виступають паратгормон, вітамін D, тиреокальцитонін. Паратгормон виділяється прищитоподібними залозами, його секреція залежить від концентрації кальцію (вільного та іонізованого) у плазмі крові. На секрецію паратгормону впливає також концентрація магнію в крові та тканинах. За зменшення вмісту магнію секреція паратгормону посилюється, високі концентрації магнію пригнічують секрецію паратгормону [11].

Паратгормон сприяє зростанню вмісту кальцію у плазмі крові. Його дія реалізується шляхом активування остеокластів і вивільнення кальцію із кісток, посилення всмоктування кальцію у тонкій кишці та зменшення виділення кальцію нирками. У дистальних звивистих канальцях нирок паратгормон посилює реабсорбцію кальцію, а у проксимальних сприяє перетворенню неактивної форми вітаміну D-25-гідроксихолекальциферолу на активну — 1,25-дигідрохолекальциферол. Останній посилює всмоктування кальцію у тонкій кишці. Одже, паратгормон необхідний для набуття вітаміном D властивостей гормону. Цей процес є досить складним і відбувається поетапно. Попередники вітаміну D утворюються в епідермісі під впливом ультрафіолетового опромінення і звідти транспортуються кров’ю до печінки. До неї надходять також холекальциферол та ергокальциферол, що потрапляють в організм із їжею (жовток яєць, риб’ячий жир, печінка птахів та тварин). У печінці утворюється 25-гідроксихолекальциферол, він у комплексі з вітамін-D-зв’язуючим білком поступає до нирок де й набуває властивостей гормону. Зменшує концентрацію кальцію в крові гормон тиреокальцитонін, який виділяється С-клітинами щитоподібної залози. Його секреція посилюється зростанням концентрації кальцію у плазмі крові. Тиреокальцитонін гальмує резорбцію кісток, пригнічує активність остеокластів, стимулює остеобласти, чим сприяє утворенню кісткової тканини. Гальмує реабсорбцію кальцію у ниркових канальцях та всмоктування його у кишці. Секрецію гормону посилює гастрин, вона залежить від вмісту естрогенів. У клімактеричному періоді цей факт розглядають як одну із причин вікового остеопорозу.

Гіпокальціємічні стани можуть виникати у різному віці. У дітей причинами гіпокальціємії можуть бути: недоношеність, септичні стани, пізні гестози, діабет, гіпокальціємія, важкий пологовий стрес у матері, гіперфосфатемія (вигодовування коров’ячим молоком), гіпомагніємія, гіповітаміноз D, синдром мальабсорбції, збіднене кальцієм харчування, хронічні хвороби печінки та нирок, гіпопаратиреоз (автоімунний та післяпроцедурний), тривале вживання діакарбу, протисудомних засобів, глюкокортикоїдів, L-тироксину, імуносупресантів. У дорослих основними причинами гіпокальціємії є порушення виділення паратгормону чи посилення захоплення кальцію кістками. Гіпопаратиреоз виникає, як правило, унаслідок ушкодження чи видалення прищитоподібних залоз під час хірургічних втручань на щитоподібній залозі. Зрідка спостерігається ідіопатична форма гіпопаратиреозу внаслідок автоімунної деструкції прищитоподібних залоз. Ушкодження залоз можливе при метастазах пухлин, при гемохроматозі, хворобі Коновалова-Вільсона, інтоксикації алюмінієм, лікуванні радіоактивним йодом чи інгаляції його під час аварій на об’єктах атомної енергетики.

Посилене поглинання кальцію кістками можливе при так званому синдромі голодних кісток після хірургічного лікування гіперпаратиреозу, під час лікування радіоактивним йодом, при гіпервітамінозах D, порушеннях обміну вітаміну D [1].

Клінічними проявами гіпокальціємії в першу чергу є зростання нервової та м’язової збудливості. Це можуть бути судоми окремих м’язів до тетанії включно. Властиві також парестезії, бронхоспазм, ларингоспазм, кишкові коліки, генералізована гіперрефлексія. Біль у серці може виникати не від фізичних навантажень. Він не знімається коронаролітичними препаратами. Часто розвивається катаракта внаслідок відкладання кальцію під капсулу кришталика. Кальцій може накопичуватись у м’яких тканинах, навколо суглобів, сприяти утворенню екзостозів, хондрокальцинозу, псевдоподагри. За гіпокальціємії зменшується скоротливість серця, виникає серцева недостатність. Порушується всмоктування вітаміну В12 і можливе виникнення мегалобластної анемії, що проходить після усунення гіпокальціємії за допомогою вживанням кальцію. Його добова потреба становить не менше 1000 мг. Міністерство охорони здоров’я України (1999) рекомендує такі вікові дози кальцію на добу: від народження до 3 місяців — 400 мг, до 6 місяців — 500 мг, до року — 600 мг, до 6 років — 800 мг, до 10 років — 1000 мг, до 18 років — 1200 мг. Оскільки основними регуляторами всмоктування і засвоєння кальцію є паратгормон і активні форми вітаміну D, то при гіпопаратиреозі корекція гіпокальціємії є складною. Проблема вирішується вживанням препарату Тахістин (дигідротахістерол). Це аналог вітаміну D, 5-6-транс-ізомер ергокальциферолу. Препарат посилює всмоктування кальцію в кишках, імобілізацію кальцію із кісток і таким чином сприяє зростанню вмісту кальцію у плазмі крові. Завдяки своїй стереохімічній конфігурації дигідротахістерол перетворюється в нирках на активну форму без участі паратгормону. Тахістин швидко всмоктується в кишках, гідроксилюється в печінці, активується в нирках. Після одноразового прийому Тахістину максимальна концентрація кальцію в плазмі крові спостерігається після сьомої доби і утримується протягом 28 діб. Дозу Тахістину підбирають індивідуально залежно від концентрації кальцію у крові. Зазвичай добовою дозою є 0,5-1,5 мг дигідротахістеролу, що становить 12 — 36 крапель препарату Тахістин. Потрібно зважати, що при гіпопаратиреозі екскреція кальцію із сечею посилюється, що збільшує ризик сечокам’яної хвороби. Через це під час лікування гіпопаратиреозу Тахістином рівень кальцію в крові варто утримувати на нижній межі норми.

При одночасному прийомі Тахістину та кальцію потрібно дуже виважено визначати дози одного і другого препаратів аби не спричинювати гіперкальціємію. Гіперкальціємія може виникати також при одночасному використанні тіазидових діуретиків, препаратів вітаміну D, іноді після припинення вживання L-тироксину, що приймався одночасно із Тахістином. При зменшенні апетиту, появі нудоти, блювання, спраги, стійкої тахікардії необхідно визначати вміст кальцію у крові аби запобігти розвитку гіперкальціємії.

2.3 Глюкокортикоїдний остеопороз: проблема профілактики і лікування в ревматологічній практиці

Протягом останніх століть спостерігається значне поліпшення якості життя людей, медичного обслуговування та в цілому соціального статусу людини, і як результат — збільшення тривалості життя. Однак цей загалом позитивний факт є причиною зростання частоти розвитку атеросклерозу, онкологічної патології та остеопорозу в загальній популяції. У світі зареєстровано понад 210 мільйонів хворих на остеопороз. На думку експертів ВООЗ, у рейтингу основних медико-соціальних проблем сучасності остеопорозу належить четверте місце серед неінфекційних захворювань, його випереджають захворювання серцево-судинної системи, онкопатології та цукровий діабет [2].

Остеопороз часто перебігає безсимптомно, поки у пацієнтів не виникнуть переломи скелета. Тільки в США, за приблизними оцінками, остеопороз не діагностовано у 80 % пацієнтів, у яких це захворювання наявне. Недавні дослідження підтвердили, що переломи у хворих на остеопороз мають велике соціальне значення: вони порушують працездатність, а один випадок перелому свідчить про ризик виникнення наступних. Переломи різного типу внаслідок крихкості кісток (найважливіше значення мають патологічні переломи кісток, у тому числі компресійні переломи тіл хребців, переломи дистального відділу кісток передпліччя, шийки стегнової кістки та под.) спричиняють як фізичні, так і негативні психологічні наслідки. Тому, з огляду на надзвичайну поширеність остеопоротичних переломів, це захворювання становить одну з пріоритетних проблем сучасної медицини.

Актуальність проблеми остеопорозу (ОП) в Україні зумовлює, по-перше, значне постаріння населення — 13,2 млн. людей (25,6%) мають вік 55 років і більше, а по-друге, те, що велика частина населення живе на радіаційно забруднених територіях та має незбалансований харчовий раціон. Результати досліджень, проведених в Інституті геронтології АМН України [11], виявили, що в період життя від 30 до 80 років знижується мінеральна насиченість компактної кісткової тканини (КТк) — у жінок на 27 %, у чоловіків на 22 %, а губчатої КТк — відповідно на 33 та 25%. Це призводить до значного підвищення ризику переломів та реального збільшення їхньої кількості. Результати епідеміологічних та демографічних досліджень в Україні дають підставу для висновку, що ризик виникнення остеопоротичних переломів мають 4,4 млн жінок та 235 тис. чоловіків — загалом 4,7 млн осіб, або 10,7% населення [9].

За кордоном проблему ОП активно вивчають з 60-х років XX ст. У США розроблено національну програму профілактики та лікування ОП, реалізація якої потребує великих фінансових затрат. Якщо в 1994 році на фінансування такої програми в США витрачено 10 млрд. доларів, то в 2020 р., за підрахунками спеціалістів, її вартість може зрости до 62 млрд. доларів.

Отже, профілактика й лікування ОП та його ускладнень є, без сумніву, вкрай потрібними, а успіх профілактики залежить від терміну діагностування захворювання.

Остеопороз — це системне захворювання скелета, що характеризується зниженням кісткової маси, порушенням мікроархітектоніки кісткової тканини, яке зумовлює підвищення ламкості кістки та ризику переломів.

ОП розглядається як результат порушення процесів ремоделювання КТк та звичайно виникає спочатку в метаболічне більш активній трабекулярній тканині, де зменшується кількість та товщина пластинок, а порожнини між ними збільшуються внаслідок перфорації трабекул. Ці зміни є наслідком порушення балансу між глибиною резорбованих порожнин та товщиною утворених пластинок [1].

Процес перебудови КТк відбувається під впливом низки системних та локальних чинни­ків, які в сукупності утворюють складну систему взаємодії з багаторазовим дублюванням на різних рівнях. До чинників системної дії, які впливають на перебудову кісткової тканини, відносять аліментарні, гормональні, зокрема паратиреоїдний гормон, гормони щитоподібної залози, естрогени, андрогени, соматотропний гормон (гормон росту), кальцитонін, глюкокортикоїди (ГК), вітамін D, дію деяких медикаментів (напр. метотрексат, циклоспорин, преднізолон, нестероїдні протизапальні препарати й ін.) та вік пацієнта. Усі вони зумовлюють звільнення та активацію чинників місцевої дії, що справляють автокринний або паракринний вплив на КТк, як-от: інтерлейкіни, ТNF (-альфа, -бета), інсуліноподібні фактори росту (ІФР), GТF (-альфа, - бета), тромбоцитарні фактори росту (ТФР), фактори росту фібробластів, альфа2-мікроглобулін, колонієстимулювальний фактор (КСФ) макрофагів, вазоактивний пептид кишечнику, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор (ГМ-КСФ), простагландини, протеїни морфогенезу кістки, генопосередкований пептид кальцитоніну.

Маючи морфологічні властивості, подібні до деяких ліній кістковомозкових стромальних клітин, остеобласти здатні синтезувати цитокіни (КСФ, інтерлейкіни). Останнє передбачає участь остеобластів як у процесі ремоделювання кісткової тканини, так і в мієлопоезі. Оскільки остеокдасти походять з гемопоетичних гранул оцитарно-макрофагальних колонієтвірних одиниць, які є попередниками моноцитів/макрофагів, то ранні етапи гемопоезу та остеокластогенезу регулюються подібним чином. У розвитку остеобластів беруть участь цитокіни, які одночасно відіграють провідну роль у регуляції локальних та системних запальних реакцій під час різних захворювань людини, — інтерлейкіни 1, 3, 6, 11, фактор некрозу пухлин, ГМ-КСФ. Важливо також, що дію цитокінів з остеокластогенними (інтерлейкіни 6,11) та остеобластогенними (лейкемічний інгібуючий фактор) властивостями опосередковують подібні молекулярні механізми, а саме модуляція глікопротеїну 130 (ГП-130), що бере участь у переданні цитокін-опосередкованого активаційного сигналу клітинам-мішеням. Естрогени пригнічують, а 1,25-(ОН)2-D₃ та паратиреоїдний гормон (ПТГ) посилюють експресію ГП-130 у клітинах кісткового мозку. Зміни рівня гормонів (зокрема на тлі гострофазової відповіді, пов'язаної з автоімунним запаленням під час ревматичних захворювань) можуть впливати на чутливість попередників остеокластів та остеобластів до впливів цитокінів, які беруть участь у процесі ремоделювання КТк.

Вважається, що порушення в системі імунних медіаторів відіграють важливу роль у патогенезі вторинного ОП на тлі ревматичних захворювань [3]. Тому вивчення остеопорозу за наявності цих захворювань протягом останніх років привертає увагу не тільки ревматологів, а й учених інших медичних спеціальностей [14]. Для цього є кілька підстав. В основі ревматичних захворювань лежать важкі порушення в системі імунітету, які зумовлюють розвиток і прогресування хронічного запалення, тому ці патології є унікальною моделлю для розшифрування ролі імунних медіаторів у патогенезі остеопорозу [1]. Частота ревматичних захворювань (як і остеопорозу) зростає у жінок, що свідчить про участь статевих гормонів у патогенезі обох захворювань. Наявність ревматичних захворювань є одним з основних показань для глюкокортикоїдної терапії, а остеопороз, індукований ГК, часто стає причиною вторинного остеопорозу [20]. Є дані про те, що механізми дії деяких ефективних антиостеопоротичних препаратів (бісфосфонати, активні метаболіти вітаміну D, кальцитонін та ін.) також можуть бути частково опосередковані їхнім впливом на запальні та імунні процеси, які причетні до патогенезу як остеопорозу, так і запальних ревматичних захворювань [4]. До чинників розвитку вторинних остеопеній у хворих ревматологічного профілю відносять: стать та вік хворих; тривалість та виразність запального компонента захворювання; рухову активність; ступінь вимушеної іммобілізації; лікування самого захворювання глюкокортикоїдами, базовими препаратами та ін.; менопаузальний статус у жінки; розвиток вторинного гіперпаратиреозу.

Як уже зазначено, процес перебудови КТк контролює низка системних та місцевих чинників. Розглянемо детальніше чинники системної дії на КТк.

До аліментарних чинників, які підвищують ризик розвитку ОП, належать: різноманітні порушення дієти; недостатнє надходження Кальцію з їжею; недостатнє надходження в організм вітаміну D; дієта з високим вмістом протеїнів або фосфатів; кофеїн; дієта з високим вмістом Натрію; алкоголь; недостатнє надходження в організм флюоритів; цинга; дефіцит вітамінів В₆ , В₁₂ , К.

На метаболізм та гомеостаз КТк впливають також численні гормональні чинники. Скажімо, гормони анаболічної дії (естрогени, андрогени) стимулюють кісткотворення, а антианаболічні гормони (наприклад ГК) посилюють резорбцію кістки. На думку деяких дослідників, ПТГ, кальцитонін та вітамін D, більшою мірою беруть участь у регуляції кальцієвого гомеостазу, ніж безпосередньо впливають на функціональну активність остеобластів та остеокластів.

Про вплив естрогенів на кісткову тканину свідчать такі факти: жінки втрачають найбільше кісткової маси в постменопаузальний період; синтез анаболічних стероїдів у жінок у постменопаузальний період зменшується на 80% (у чоловіків — на 50%), водночас синтез кортикостероїдів — тільки на 10%; кількість жінок серед хворих на пресенільний ОП в 6—7 разів перевищує кількість чоловіків; жінки з ранньою (зокрема штучно спричиненою) менопаузою втрачають кісткову масу швидше, ніж жінки того ж віку з фізіологічною менопаузою; остеопороз часто є ознакою гіпогонадизму; застосування замісної терапії естрогенами протягом останніх 10 років сприяло зниженню постменопаузальної втрати КТк і, як наслідок, — зменшенню кількості переломів [17].

Оскільки дефіцит естрогенів зумовлює місцевий дисбаланс в одиницях ремоделювання, то метаболічні зміни, які підвищують швидкість ремоделювання кістки, прискорюватимуть втрати кісткової маси надалі [4].

З огляду на те, що одним з основних патогенетичних механізмів розвитку первинного ОП є дефіцит естрогенів, замісна гормональна терапія (ЗГТ) належить до числа найефективніших методів профілактики та лікування захворювання [9].