Курсовая работа: Болезнь Альцгеймера 2
Интересно, что большая часть найденных мутаций приходится на ген PS1 [ Novak, ea 1993 ], тогда как в APP найдено всего 19 мутаций, а в PS2 - 10. С чем связано такое неравное распределение остается неизвестным.
Помимо классического типа болезни Альцгеймера некоторые мутации в гене PS1 могут также вызывать специфическую форму заболевания, для которой характерны диффузные "ватообразные" сосудистые бляшки, а также симптомы спастического парапареза (неполного паралича конечностей с усиленным тонусом мышц), часто предшествующие деменции [ Crook, ea 1998 ]. Известно, что к такой форме заболевания приводят делеция экзона 10 (по номенклатуре [ Rogaev, ea 1997 ] данный участок соответствует экзону 10), а также около 10 других миссенс-мутаций в PS1 [ Hattori, ea 2004 ]. Механизм действия мутаций, приводящий к данной патологии, до сих пор не изучен.
Второй главный маркер болезни Альцгеймера - нейрофибриллярные клубки - также интенсивно изучался. Было найдено, что нейрофибриллярные клубки состоят в основном из конгломератов гиперфосфорилированной полной формы тау-белка, а также из фрагментов тау-белка [ Grundke-Iqbal, ea 1986, Grundke-Iqbal, ea 1986, Novak, ea 1993, Wood, ea 1986 ]. Был клонирован тау-ген ( MAPT, Microtubule-Associated Protein Tau ген ), который локализован на 17-й хромосоме [ Neve, ea 1986 ]. Мутаций, приводящих к болезни Альцгеймера, в MAPT гене обнаружено не было. Интересно, что в недавних исследованиях в MAPT гене было найдено более 30 мутаций, вызывающих некоторые формы лобно-височной деменции, при которой в мозге пациентов образуются нейрофибриллярные клубки, такие же как при болезни Альцгеймера, но отсутствуют отложения b-амилоида [ Forman, ea 2004 ]. В гипотезу амилоидного каскада было внесено уточнение: при болезни Альцгеймера нерастворимый амилоид запускает процесс, который через нарушение структуры микротрубочек приводит, в конечном итоге, к гибели клеток и нейродегенерации. При лобно-височной деменции непосредственно мутации в MAPT гене являются причиной образования нейрофибриллярных клубков [ Hardy, ea 1998 ].
Интересно, что найдены три мутации в гене пресенилина 1, ассоциированные с развитием лобно-височной деменции, но не болезни Альцгеймера. Предполагается, что такие мутации в PS1, могут приводить к частичной потере функций гена, и как следствие - отсутствию накоплений амилоида [ Amtul, ea 2002, Dermaut, ea 2004, Raux, ea 2000 ].
Хотя эти данные неоднозначны и требуют дальнейшего исследования, не исключается существование "неамилоидных" механизмов развития деменции при мутациях в гене PS1.
Болезнь Альцгеймера: лечение
Лечения болезни Альцгеймера нет, поэтому в основном проводят коррекцию поведенческих неврологических нарушений. Важное условие для этого - установление взаимопонимания с больным, его семьей и ухаживающим персоналом.
Единственный препарат для лечения болезни Альцгеймера, одобренный FDA, - такрин. Его назначают в дозе 80-160 мг/сут. Такрин ингибирует АХЭ, тем самым повышая концентрацию ацетилхолина в головном мозге. Двойные слепые контролируемые исследования показали, что такрин, по результатам опроса ухаживающих лиц, улучшает состояние больных и замедляет ухудшение когнитивных функций (при двухлетнем наблюдении). Однако интерпретировать такие данные сложно, так как они во многом субъективны, а скорость прогрессирования заболевания может сильно различаться. В то же время примерно у 10-20% больных такрин оказывает пусть умеренный, но явно положительный эффект, а побочные эффекты (дозозависимые тошнота, рвота и понос ) не приводят к отказу от лечения. На поздних стадиях болезни такрин не эффективен. Препарат дорог и обладает гепатотоксическим действием. Во время лечения необходимо постоянно исследовать биохимические показатели функции печени и корректировать дозу.
Проходят испытания и других препаратов - эстрогенов, НПВС, ингибиторов АХЭ.
На ранней стадии болезни Альцгеймера часто развивается легкая или умеренная депрессия, требующая назначения антидепрессантов. Обычно используют ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты с минимальным М-холиноблокирующим действием ( дезипрамин и нортриптилин). При генерализованных эпилептических припадках назначают противосудорожные средства, например фенитоин или карбамазепин.
При возбуждении, бессоннице, галлюцинации и агрессивном поведении часто бывает необходима госпитализация в специализированный интернат. Бессонница может уменьшаться на фоне приема дифенгидрамина. При возбуждении назначают фенотиазины (например, тиоридазин), галоперидол или бензодиазепины (например, лоразепам ). Эти препараты часто вызывают побочные эффекты: сонливость, спутанность сознания, повышение мышечного тонуса и непроизвольные движения. Препараты выбора с наименьшими побочными эффектами - это галоперидол в низких дозах (0,5-2 мг), тразодон, буспирон и пропранолол.
Несколько контролируемых исследований, в которых сравнивались медикаментозное и психотерапевтическое лечение при возбуждении, показали, что они одинаково эффективны. Однако ежедневное проведение психотерапии у таких больных очень сложно, и поэтому приходится назначать лекарственные средства.
Снижение памяти на ранней стадии болезни Альцгеймера удается скомпенсировать ведением еженедельников или записных книжек. Здравый смысл, опыт и результаты клинических исследований подсказывают, что больных целесообразно ориентировать на те виды деятельности, которые им интересны, и ограждать их от неприятных дел. Оборудуют кухню, уборную и спальню вспомогательными приспособлениями. Вождение автомобиля противопоказано. Навязчивый уход и новая обстановка могут усугубить спутанность сознания, вызвать возбуждение и гнев. Больные нуждаются в общении и поддержке.
У родных нередко развивается так называемый синдром опустошенности; в таких случаях лучше бывает временно госпитализировать больного и хотя бы немного отдохнуть. Очень полезными могут быть дневные стационары для взрослых, а также специальные организации поддержки - например, Ассоциация по борьбе с болезнью Альцгеймера и родственными заболеваниями.
Поведенческая терапия
Лечение продуктивных психопатологических расстройств и поведенческих нарушений приобретает особую значимость в связи с тем, что именно из-за таких проявлений больные становятся трудны для обследования, реабилитационных мероприятий и особенно для ухода. Вместе с тем, чрезвычайно важно правильно оценить происхождение психотических симптомов, например, состояния спутанности. Делирий, спутанность и другие психотические состояния экзогенного типа, как правило, развиваются у страдающих деменцией больных при присоединении дополнительных экзогенных вредностей – чаще всего интеркурентных соматических заболеваний или при утяжелении соматических дисфункций (например, при атонии кишечника и запорах), а также в результате лекарственной (или иной) интоксикации. Каждый случай возникновения расстройств экзогенного типа требует обязательного тщательного (с проведением необходимых клинических и лабораторных исследований) выяснения его причины и устранения ее. Особенно часто неадекватное назначение психотропных средств вызывает утяжеление симптомов деменции и/или развитие состояний спутанности (J.Francis, W.N.Kapoor, 1990; R.L.Morrison, I.R.Katz, 1989; J.D.Bowen, E.B.Larson, 1993). Наиболее часто такими отрицательными проявлениями сопровождается назначение препаратов с антихолинергическим действием (например, трициклических антидепрессантов), а также нейролептиков, b-блокаторов, бензодиазепинов и седативных гипнотиков. Поэтому избегание по возможности назначений таких препаратов является фундаментальным принципом в лечении больных, страдающих деменциями альцгеймеровского типа.
Специальному изучению целесообразности назначения нейролептиков для коррекции поведенческих нарушений при болезни Альцгеймера до сих пор уделялось мало внимания. Все же уже выполненные немногочисленные контролируемые плацебо исследования показали, что применение таких средств оказывается малоэффективным (L.S.Schneider, P.B.Sobin, 1991).
Имеющиеся данные о дефицитарности серотонинергической системы при болезни Альцгеймера в совокупности с наблюдениями о частоте депрессивных симптомов, особенно на относительно ранних этапах развития болезни, позволяют считать назначение ?