Курсовая работа: Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных препаратов
Для того чтобы максимально увеличить фармакодинамические параметры карбапенемов, можно изменить традиционные схемы дозирования препаратов этой группы:
– увеличить дозу препарата не изменяя длительности интервала между дозами;
– сократить время между введением препарата, не изменяя его дозу;
– увеличить продолжительность инфузии антибиотика.
Установлено, что пролонгированная инфузия (~3 ч) позволяет добиться улучшения фармакодинамических параметров карбопенемов.
1.2 Фармакокинетика полусинтетических пенициллинов
Несмотря на появление новых антибиотиков и других лекарственных средств антимикробного действия, пенициллины продолжают широко использоваться в клинической практике. Основой химической структуры пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота. Препараты этой группы действуют бактерицидно. Пенициллины обладают низким уровнем токсичности, позволяющим использовать широкий диапазон дозировок, и сравнительно дешевы. Следует отметить высокую аллергогенность пенициллинов и наличие перекрестной аллергии между ними. Различают природные и полусинтетические пенициллины. Природные пенициллины образуются в процессе роста грибов (бензилпенициллин, его соли и эфиры, феноксиметилпенипиллин), полусинтетические получены путем модификации молекулы природных пенициллинов (пенициллиназорезистентные - оксациллин, диклоксациллин; широкого спектра действия - аминопенициллины, карбоксипенициллины, уреидопенициллины). Кроме того, существуют также комбинированные препараты, состоящие из полусинтетических пенициллинов и ингибиторов бета-лактамаз (уназин, аугментин, тиментин, тазоцин).
Полусинтетические пенициллины по спектру действия соответствует бензилпенициллину, однако уступает ему по активности в отношении большинства микроорганизмов. Изоксазолилпенициллины активны в отношении грамположительных кокков, чувствительных и устойчивых к бензилпенициллину. Основным в данном перечне препаратов, выпускаемых отечественной промышленностью, является оксациллин, который по спектру антибактериального действия; фармакокинетическим, фармакологическим параметрам, клинической эффективности, переносимости аналогичен другим изоксазолилам, в связи с чем на его примере автором [10] и рассматриваются основные свойства группы.
Оксациллин и другие изоксазолилы кислотоустойчивы, могут применяться парентерально (внутривенно, внутримышечно) и внутрь. Основные фармакокинетические параметры оксациллина представлены в табл. 2.
Таблица 2
Фармакокинетические показатели оксациллина.
| Разовая доза, г | Способ введения | Концентрация в сыворотке крови | Т1/2 , ч | Связывание белками сыворотки | |
| мкг/мг | Часы после введения | ||||
| 0,5 1 0,5 | Внутрь То же Внутривенно | 3-6 5-9 3 | 1 1 1 | 0,5-1,2 | 85-90 |
Основной особенностью фармакокинетики пенициллиназоустойчивых пенициллинов (как и других представителей пенициллиновых антибиотиков) является их быстрое выведение из организма больного (период полувыведения 0,5-1 ч, тем не менее более медленное, чем у бензилпенициллина), что обусловливает необходимость их частого введения, особенно при тяжелом течении заболевания (каждые 4-6 ч). Препараты хорошо всасываются при приеме внутрь и парентеральном введении, обнаруживаются в эффективных концентрациях в тканях печени, почек, легких, в экссудатах полостей, костной и мышечной тканях и др. Пик концентраций в крови антибиотиков при парентеральном введении (внутривенном и внутримышечном) существенно превышает наблюдаемый при их пероральном применении (в 3-4 раза). У новорожденных и недоношенных детей уровни концентраций изоксазолилов в крови существенно выше обнаруживаемых у взрослых больных. Так, пик концентрации оксациллина после его внутримышечного введения в дозе 250 мг составляет 14-15 мкг/мл, у новорожденных после внутримышечного введения 20 мг/кг в сутки достигает 45-50 мкг/мл. Период полувыведения (T1/2 ) изоксазолилов у взрослых в зависимости от способа введения колеблется в пределах 0,5-1 ч, у новорожденных - 1,5-1,8 ч. Выводятся изоксазолиловые пенициллины из организма больного преимущественно почками.
1.3 Фармакокинетика цефалоспоринов III и IV поколения
Цефалоспорины имеют широкий спектр антимикробного действия, бактерицидный механизм действия, низкий уровень токсичности. Кроме того, они неактивны в отношении энтерококков. В зависимости от спектра антимикробной активности различают цефалоспорины первого, второго, третьего и четвертого поколений. Каждое последующее поколение отличается от предыдущего более широким спектром антимикробного действия и большей устойчивостью к b-лактамазам. Кроме того, цефалоспорины принято разделять на пероральные и парентеральные. Выделяют также препараты по преимущественной активности: например, цефалоспорины с антисинегнойной активностью.
Препараты третьего поколения обладают особенно высокой активностью в отношении Г- бактерий из сем. Enterobacteriaceae, включая госпитальные множественноустойчивые штаммы. В отношении Г+ кокков, особенно стафилококков, их активность несколько ниже, чем у цефалоспоринов первого - второго поколений. Преимуществами цефалоспоринов третьего поколения являются активность в отношении некоторых типичных госпитальных патогенов и большая устойчивость к действию бета-лактамаз, недостатком - незначительная антистафилококковая активность. Четвертое поколение характеризуются более широким спектром антибактериальной активности, чем цефалоспорины третьего поколения. Высокоактивны в отношении большинства Г- бактерий, в том числе продуцирующих b-лактамазы. Цефалоспорины четвертого поколения стабильны по отношению к действию различных b-лактамаз. Очень важным является выявление фармакокинетики цефалоспоринов последних поколений.
По данным автора [11] цефалоспорины хорошо всасываются при внутримышечном введении. Большинство цефалоспоринов плохо всасывается из пищеварительного тракта. Однако часть препаратов абсорбируется достаточно хорошо и поэтому может вводиться перорально. Биодоступность последних – от 40–95%. Они накапливаются в крови в бактерицидных концентрациях, что и обеспечивает необходимый фармакотерапевтический эффект. Концентрация в тканях и жидкостях составляет от 30 до 70%, внутрь клетки препараты не проникают. В крови цефалоспорины частично связываются с белками плазмы. Основные фармакокинетические характеристики цефалоспоринов III поколения приведены в табл. 3.
Проницаемость через физиологические барьеры и через гематоэнцефалический барьер имеет следующие особенности:
– препараты I поколения – не проникают;
– II поколение – умеренно при воспалении;
– III–IV поколение – хорошо проникают при воспалении (за исключением цефоперазона).
Таблица 3
Фармакокинетические параметры цефалоспоринов III поколения [11].
| Препараты | Доза (мг), способ применения | Cmax, мг/л | Т1/2 , ч | AUC, мг/л.ч | Выведение с мочой, % | Биодоступность,% | Связывание с белками,% |
| Цефиксим | 400, вн. | 3,6 | 3,1 | 25,7 | 22-27 | 50 | 65 |
| Цефоперазон | 1000, в/в | 125,8 | 1,9-2,7 | 408,6 | 14-27 | 82-93 | |
| Цефотаксим | 500, в/м | 15,4 | 1,1 | 31,4 | 55-65 | 30-51 | |
| Цефтазидим | 1000, в/в | 77,4 | 1,9 | 147,3 | 89 | < 10 | |
| Цефтизоксим | 1000, в/в | 52,2 | 1,5 | 100,9 | 73-85 | 30 | |
| Цефтриаксон | 1000, в/в | 161,2 | 6-8 | 1005 | 54 | 85-95 | |
| Цефподоксим проксетил | 100, вн. | 1,34 | 1,9 | 7,8 | 44 | 50 | 40 |
| Цефтибутен | 200, вн. | 9,3 | 1,8-2 | 43,7 | 78 | 80 | 65-77 |
Трансплацентарный переход составляет от 20 до 40%. Препараты цефалоспоринов не метаболизируются в организме, за исключением цефотаксима, который превращается в активный метаболит дезацетилцефотаксим. Большинство цефалоспориновых антибиотиков выводятся почками (фильтрацией и секрецией), отдельные препараты преимущественно с желчью в кишечник (цефоперазон, цефтриаксон). Период полувыведения 1–2 часа, за исключением цефтибутена, цефиксима (4 ч), цефтриаксона (8 часов). Цефалоспорины характеризуются хорошей переносимостью. Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении цефалоспоринов являются аллергические реакции (2–3%), и хотя их частота существенно меньше по сравнению с пенициллинами. Необходимо помнить, что примерно у 10% больных с гиперчувствительностью на пенициллины возможно развитие перекрестной реакции к цефалоспоринам. Из других нежелательных реакций следует отметить местную болезненность при внутримышечном введении цефалоспоринов. Возможно введение с лидокаином для уменьшения болезненности. При внутривенном введении редко наблюдается развитие флебитов (менее 1%), для уменьшения риска их развития необходимо медленное введение в течение 2–4 мин. Реакции со стороны желудочно–кишечного тракта наблюдаются редко (около 2%), чаще при применении пероральных препаратов. Парентеральные цефалоспорины, экскретирующиеся с желчью (цефоперазон, цефтриаксон), в большей степени вызывают диарею.
Цефпиром и цефепим плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и поэтому применяются только парентерально - внутривенно или внутримышечно. Автором [11, 12] показано, что при внутримышечном введении оба препарата характеризуются высокой биодоступностью. При внутривенном введении в крови быстро достигаются высокие концентрации, которые затем снижаются биэкспоненциально с периодом полураспределения около 0,3 часов. Период полувыведения цефепима и цефпирома не зависит от дозы и длительности применения и составляет около 2 часов. Антибиотики обнаруживаются в крови в терапевтических концентрациях в течение 12 часов, что является обоснованием для их применения 2 раза в сутки. Через 12 часов после в/в введения в дозе 1 и 2 г сывороточные концентрации цефпирома составляют 1 и 2,5 мг/л, что выше значений МПК для большинства чувствительных грамотрицательных и грамположительных бактерий, за исключением P. aeruginosa, Acinetobacter spp. и Enterococcus spp. [13,14,16]. Цефепим и цефпиром обладают сходными фармакокинетическими параметрами (табл. 4). Оба препарата в незначительной степени метаболизируют в организме и в неизмененном виде выводятся с мочой. Почечный клиренс составляет 80-70% от общего клиренса.
Таблица 4
Фармакокинетические параметры цефепима и цефпирома [13 - 16]
| Параметры | Цефепим 1 г в/в | Цефпиром 1 г в/в |
| Cmax , мг/л | 67-82 | 53-97 |
| Vdss , л | 18 | 21 |
| F при в/м введении, % | ~ 100 | >90 |
| AUC, мг•ч/л | 137-149 | 119-156 |
| CLt , мл/мин | 122-155 | 109-177 |
| T 1/2 , ч | 1,3-2,3 | 1,5-2,5 |
| Связь с белками, % | 16-19 | 5-13 |
Цефепим и цефпиром в незначительной степени связываются с белками плазмы и хорошо проникают в жидкости и ткани организма, причем концентрации препаратов в тканях легких, коже и мягких тканях, асцитической жидкости превышают МПК основных возбудителей этих инфекций (табл. 5)
Таблица 5
Проникновение цефепима и цефпирома в жидкости и ткани организма [13 - 18]
| Ткани и жидкости | Коэффициент пенетрации (соотношение концентраций ткань/кровь) | |
| Цефепим | Цефпиром | |
| Воспалительная жидкость | 0,8 | 0,9 |
| Перитонеальная жидкость | 0,66 | 0,98 |
| Мокрота | 0,1 | 0,05-0,2 |
| Бронхиальная ткань | 0,6 | 0,46 |
| Жидкость простаты | 0,43 | 0,31-0,46 |
| Женские половые органы | 0,6 | 0,58 |
| Спинномозговая жидкость (при менингите) | 0,2 | 0,19-0,25 |
| Грудное молоко | <0,01 | 0,04 |
У больных пожилого возраста наблюдается некоторое изменение фармакокинетических параметров цефепима и цефпирома, характеризующееся увеличением периода полувыведения в 1,7-2 раза и снижением общего клиренса. Однако эти изменения фармакокинетики не требуют рутинной коррекции режима дозирования препаратов у пожилых. Авторами [14,15] показано, что заболевания печени не оказывают влияния на фармакокинетику цефепима и цефпирома, в то время как при нарушенной функции почек требуется коррекция режима дозирования с учетом степени почечной недостаточности. У больных с уремией рекомендуемые дозы цефепима и цефпирома составляют 0,5 г с интервалом 24 часа плюс дополнительно 0,25 г после сеанса гемодиализа. У детей выраженных изменений кинетики этих препаратов не наблюдается [16].
Цефалоспорины IV поколения применяются в клинической практике с начала 90-х годов, и за этот период проведено большое количество сравнительных и несравнительных исследований этих препаратов при различных инфекциях, главным образом госпитальных.
При сравнительных исследованиях цефепим и цефпиром показали сходную клиническую эффективность с цефалоспоринами III поколения - цефотаксимом, цефтриаксоном и цефтазидимом, при этом положительный бактериологический эффект при применении цефалоспоринов IV поколения в ряде случаев был выше, чем препаратов сравнения. Цефпиром и цефепим характеризуются хорошей переносимостью даже при лечении тяжелых больных. Дозирование цефалоспоринов IV поколения представлено в табл. 6.
Таблица 6
Дозирование цефепима и цефпирома
| Заболевания | Разовая доза, г | Интервал, ч |
| Инфекции у больных с нейтропенией | 2 | 8-12 |
| Инфекции в отделении интенсивной терапии | 2 | 12 |
| Госпитальная пневмония | 2 | 12 |
| Интраабдоминальная инфекция | 2 | 12 |
| Сепсис | 2 | 12 |
| Инфекция, вызванная | 2 | 12 |
| Внебольничная пневмония | 1 | 12 |
| Инфекции кожи и мягких тканей | 1 | 12 |
| Инфекции мочевыводящих путей | 0,5-1 | 12 |
Таким образом, оптимальным режимом введения цефалоспоринов является тот, который позволяет как можно дольше поддерживать концентрацию антибиотика в очаге инфекции выше МПК для соответствующего микроорганизма; в случае с затрудненного диффузного переноса достичь этого удается созданием высоких пиковых концентраций антибиотика в крови («заброс» антибиотика в инфекционный очаг) [19].
1.4 Фармакокинетика аминогликозидных антибиотиков
С момента открытия и внедрения в 1944 г. первого представителя данной группы - стрептомицина - и до настоящего времени аминогликозиды сохраняют свое значение как наиболее эффективные средства лечения инфекций, вызываемых преимущественно грамотрицательными микроорганизмами.
Общее название "аминогликозиды" принято для данной группы соединений в связи с тем, что в составе их молекулы присутствуют аминосахара, связанные с агликоновой частью молекулы (как правило, производные циклогексана) гликозидной связью. Популярность аминогликозидов и их практическая значимость в медицине обусловлены широким спектром антимикробного действия на большинство грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, активностью против микобактерий и некоторых простейших; новых аминогликозидов - против синегнойной палочки и других неферментирующих грамотрицательных бактерий. К важным особенностям действия аминогликозидов относится их активность в отношении большинства возбудителей опасных инфекционных заболеваний. Очень важно в этом аспекте выявление фармакокинетики этих соединений.
Современные аминогликозиды практически аналогичны по фармакокинетическим свойствам: они плохо всасываются при приеме внутрь и местном применении (не более 2% от принятой дозы). Применяются при системных инфекциях только парентерально, внутримышечно или внутривенно. Период полувыведения (Т1/2) этой группы антибиотиков составляет 1,5 - 3 ч. Хорошо распределяются в тканях и жидкостях организма больного; выводятся почками путем клубочковой фильтрации. При нарушении выделительной функции почек накапливаются в организме больного с удлинением периода полувыведения [20, 21].
Детально фармакокинетика аминогликозидов описывается автором [22] на примере гентамицина с внесением необходимых дополнений для других представителей группы.
Фармакокинетика гентамицина и других аминогликозидов является дозозависимой (табл. 7). Увеличение вводимой дозы препаратов сопровождается пропорциональным возрастанием их уровней в крови. Для аминогликозидов характерной является вариабельность фармакокинетических показателей.
При введении одинаковой дозы потенциально токсические уровни в крови (10 - 14 мкг/мл) для природных аминогликозидов могут быть обнаружены в среднем у 10% больных, концентрации ниже необходимых для адекватной терапии (2-3 мкг/мл), особенно при выделении умеренно чувствительных возбудителей (МПК 1-2 мкг/мл), выявляются у 25% больных и более.
Таблица 7
Фармакокинетика аминогликозидов при нормальной функции почек [20, 21]
|
| Средняя разовая доза, мг/кг | Максимальная суточная доза, мг/кг | Т1/2, ч | Концентрация в крови, мкг/мл * | |
| Cmax | Cmin | ||||
| Амикацин | 5-7,5 | 15 | 2-3 | 20-25 | 5-10 |
| Гентамицин | 1,7 | 5 | " | 4-8 | 1-2 |
| Нетилмицин | 2-2,5 | 7,5 | " | 6-10 | 0,5-2 |
| Сизомицин | 1,5 | 4,5 | " | 4-6 | 1-2 |
| Тобрамицин | 1,7 | 5 | " | 4-8 | 1-2 |
| * Для уточнения схем введения определяют значения Сmax и Cmin в крови в динамике. Образцы крови для определения Сmax отбирают через 30 мин после внутримышечного введения, через 1 ч после внутримышечного введения. | |||||
Наиболее предсказуемые уровни препаратов в крови (наименьшая вариабельность) характерны для амикацина и нетилмицина. Постоянный фармакокинетический мониторинг является единственным средством оптимизации лечения, позволяющим корригировать отклонения от средних фармакокинетических показателей и исключать создание токсических или субтерапевтических уровней в крови.
Поскольку гентамицин, как и другие аминогликозиды, выводится из орга?