Курсовая работа: Фармацевтический анализ антибиотиков пенецилинового ряда.
Гидролитическая стойкость пенициллинов главным образом зависит от нуклеофильности атома кислорода экзоциклической амидной структуры и существенно повышается при введении в молекулу електроакцепторных заместителей.
Введение в молекулу 6-АПК остатков аминофенилуксусной и 5–метил–3–фенилизоксазо–4-карбоновой кислот позволило получить относительно стойкие к гидролитическому расщеплению препараты «Ампициллин» и «Оксациллин».
Их продуцируют в виде солей – натрия или калия (бензилпенициллин), новокаина или N, N–дибензилэтилендиаминовой соли (бензилпеницилин) – бициллина–1, кислоты или тригидрата (ампициллин) разного дозирования в виде быстрорастворимого стерильного порошка во флаконах или таблеток (ампициллин, оксациллин), гранул для изготовления суспензий (ампициллин) и др.
Особенно широкое применение находят комбинированные препараты, которые состоят из смеси натриевой соли ампициллина и оксациллина в соотношении 2 : 1 ( «Ампиокс-натрий », в Украине – «Ампициллин – оксациллин» ) и ампициллина тригидрата и оксациллина натриевой соли , взятых в соотношении 1 : 1 ( ампиокс ) , которые выпускаются во флаконах по 100 , 200 или 500 мг и капсулах по 0.25 мг препарата ( сумма ампициллина тригидрата и оксациллина натриевой соли ) соответственно.
Хранение. Препараты пенициллинов хранят в сухом месте, при комнатной температуре.
Форма выпуска. Флаконы, герметически закрыты резиновыми пробками, обжатые алюминиевыми колпачками. Калиевая и натриевая соли бензилпенициллина содержат в каждом флаконе по 125000, 250000, 500000 и 1000000 ЕД; новокаиновая соль бензилпенициллина – по 300000, 600000, 1200000 ЕД.
Применение . Для лечения пневмонии, гонорее, сифилиса, раневых и гнойных инфекций, перитонита, дифтерии, скарлатины, ангин различной этиологии и инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными к пенициллину микроорганизмами.
В результате гидролиза пенициллинов раскрывается
b-лактамное кольцо и образуется относительно стойкая пенициллоиновая кислота, которая отвечает за аллергические реакции на пенициллин. При благоприятных условиях, например в
присутствии щелочей, кислот или нагревания, наблюдается дальнейшее расщепление пеницилоиновой кислоты. Продуктами гидролитического расщепления пенициллинов являются, главным образом, два соединения: пеницилламин и пенилоальдегид, однако они образуются не сразу, а через ряд промежуточных продуктов. Рассмотренные процессы изображены на схемах 1 и 2.
Роль пенициллинов в современной клинической практике
В настоящее время в качестве основных средств стартовой терапии внебольничных респираторных инфекций в амбулаторной практике обычно применяют аминопенициллины (амоксицилин, ампицилин), защищённые аминопеницилины (амоксицилин, потенциированный клавулановой кислотой), цефалоспорины II поколения для перорального приёма (цефуроксим аксетил), макролиды (эритромицин, кларитромицин, азитромицин), фторхинолоны II поколения (левофоксацилин, моксифлоксацилин). Клиническая эффективность всех этих препаратов примерно одинакова.
Главное правильный выбор . Для лечения внебольничных инфекций нижних и верхних дыхательных путей широко применяют неащищённые аминопенициллины. Препараты данной группы характеризуются высокой природной активностью в отношении S . pneumoniae , M . pneumoniae , C . pneumoniae , а также H . influenzae . Несмотря на проблему пенициллинрезистентности, амоксициллин в дозе 2-3г в сутки сохраняет клиническую эффективность в отношении как устойчивых штампов пневмоккока, так и штампов с промежуточной чувствительностью. Аминопенициллины являются препаратами выбора при нетяжёлом течении хронического бронхита у больных молодого и среднего возраста, не уступая по клинической эффективности защищённым пенициллинам и цефалоспоринам II поколения. Это объясняется достаточно высокой активностью препаратов в отношении основных возбудителей бронхита в этой группе больных – пневмококка и гемофильной палочки. Кроме того, незащищённые амоксициллины (наряду с макролидами) являются препаратами первого выбора при лечении пациентов с нетяжёлым течением негоспитальной пневмании (приказ МЗ Украины № 499 от 28.10.2003 «Про затвердження інструкції щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легенів»). Применение защищённых пенициллинов не всегда безопасно, поэтому при отсутствии сопутствующей патологии и других модифицирующих факторов предпочтение отдаётся полусинтетическим амоксициллинам, проявляющим антибактериаль- ную активность в отношении основных возбудителей заболевания. Только нетяжёлые формы пневмонии лечатся амбулаторно, а препаратом выбора в данном случае, согласно приказу, является незащищённый амоксициллин.
Следует помнить, что при эмпирическом выборе стартовой антибактерицидной терапии инфекционных заболеваний дыхательных путей следует учитывать не только характер вероятных возбудителей, но и их потенциальную чувствительность к наиболее часто назначаемым антимикробным средствам. Например, при выборе стартовой этиотропной терапии при остром синусите и среднем отите следует учитывать, что наиболее частыми возбудителями этих заболеваний являются пневмококк, гемофильная палочка и моракселла. Это определяет выбор для стартовой этиотропной терапии антибиотиков более широкого спектра действия – незащищённых аминопенициллинов. Например, если острый синусит (отит) развивается впервые или ранее при лечении не использовались b-лактамные антибиотики, препаратом выбора считают амоксицилин.
Если же имеет место рецидив заболевания либо ранее уже применялись природные или полусинтетические незащищённые пенициллины, то терапию целесообразно начинать с антибиотиков, устойчивых к бактериальным b-лактамазам, например амоксициллина/ клавулановой кисоты, цефалоспоринов II или III поколения.
Во многих странах мира наиболее часто используют Флемоксин Солютаб ( амоксициллина тригидрат) – полусинтетический пенициллин третьего поколения, выпускаемый известной фармацевтической компанией «Яманучи Юроп. Б.В.». Эффективность препарата по сравнению с другими представителями этой группы обусловлена его высокой биодоступностью и лучшей всасываемостью. После перорального приёма амоксициллин всасывается быстро и практически полностью (93%).
Флемоксин Солютаб – препарат первого выбора в амбулаторной практике при лечении острых инфекционно-воспаительных заболеваний ЛОР – органов ( остром негнойном отите и синусите, тонзиллите, ангине) и нижних дыхательных путей (бронхите и бронхопневмонии). Помимо этого, показаниями к его применению являются бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами, - инфекции органов мочеполовой системы и пищеварительного тракта, а также инфекционные поражения кожи и мягких тканей.
Уникальная лекарственная форма .
Флемоксин Солютаб отличается не только широким спектром антибактериального действия, оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, но и уникальной лекарственной формой. Таблетку препарата можно растворять в любой жидкости, включая соки и даже молоко. Кроме того, на эффективность препарата не оказывает влияния способ его применения – растворимую таблетку можно глотать, толочь и жевать.
Растворимая таблетка препарата Флемоксин Солютаб – это возможность быстро, эффективно и безопасно победить болезнь в домашних условиях.
Методы количественного определения препаратов пенициллинового ряда.
Для количественного определения препаратов пени- циллинового ряда рекомендованы методы высокоэффективной жидкостной хроматографии, спектрофотометрии, потенциомет- рического титрования, йодометрии; для определения ампициллина также успешно применяют метод потенциаметрии с использованием ионно-селективных электродов, различные варианты вольтамперометрии, ампераметрии, полярографического анализа, кинетики.
Известны также спектрофотометрические методики, которые основываются на реакциях окисления продуктов гидролитического расщепления пенициллинов с солями феррума (III), молибдата и ванадата аммония, взаимодействия их с солями меди (II), дегидроаскорбиновой кислотой и др. Эти методики позволяют определить пенициллины в лекарственных препаратах, которые содержат кроме пенициллинов разные добавки и наполнители.
Однако вопрос количественного определения пенициллинов не теряет своей актуальности. Существующие фармакопейные методики определения препаратов этого ряда сложные, занимают много времени на подготовку и требуют использования сложной аппаратуры. Большинство известных методик количественного определения пенициллинов сводится к определению конечных продуктов их гидролитического расщепления, которые получают на предыдущей стадии анализа, длительные и требуют нагревания.
Интерес вызывают кинетические методы анализа, в основе которых лежат реакции модификации молекулы определяемого пенициллина: благодаря хромофорным свойствам образуемых продуктов их можно использовать в спектрофотометрическом варианте кинетического определения пенициллинов в присутствии имеющихся продуктов их гидролиза.
В литературе описываются реакции химической модификации ампициллина для спектрофотометрического определения его в лекарственных смесях. Как индикаторная предложена реакция образования интенсивно окрашенного жёлтого продукта в результате взаимодействия со щёлочью окисленного производного ампициллина, полученного в начальной стадии анализа по реакции исследуемого ампициллина с азотной кислотой в присутствии воды.
Разработанные методики определения пенициллинов имеют ряд преимуществ перед уже известными: позволяют определить различные по природе пенициллины (ампициллин, оксоцилин, бензилпенициллин и др.) в значительно меньших количествах, чем фармакопейным методом йодометрии; пригодные для того же интервала определяемых концентраций, что и в методе фотометрии продуктов гидролиза, но при этом не требуют длительного нагревания реакционной смеси, проще методик хромотографического анализа и быстрее.
Предложенные методики заключаются в окислении ампицилина (натриевой соли или тригидрата), оксациллина или бензилпенициллина избытком дипероксидикарбоновой кислоты с последующим определением продукта окисления в щелочной среде спектрофотометрически кинетическим методом. Кроме того, комбинация метода непрямого йодометрического определения суммарного содержания пенициллинов по расходованию пероксикислоты с кинетическим методом определения быстро реагирующего компонента смеси позволяет осуществлять полный анализ бинарной смеси близких по химическим свойствам пенициллинов – ампициллинов и оксацилина при совместном присутствии.
Выводы:
Для идентификации лекарственных препаратов пенициллинов используют следующие методы: