· гомозиготі. носії мутантного алелю (VV) – повільними метаболізаторами (poormetabolizer, РМ),

· гетерозиготи (WV) - проміжними метаболізаторами (intermediatemetabolizer, ІМ),

· носії двох і більше ідентичних генів (дуплікація, ампліфікація геніи) називаються ультрашвидкими метаболізаторами (ultrarapidmetabolizerUM).

При низькій швидкості метаболізму ліків основними ферментами може спостерігатись його альтернативна утилізація іншим ферментом,в деяких випадках це призводить до появи токсичних сполук.

Екстенсивні (нормальні) метаболізатори отримали у спадок дві копії"wildtype" алелей. Поліморфізм відбувається, коли "variant" аллелі змінюють один чи два "wildtype" алелей. "Variant" алель зазвичай коди фермент CYP450 з дефектними властивостями - знижена або відсуїня активність ферменту. Особи з двома копіями "variant" алелей є "poor" (повільними) метаболізаторами, з одним "wildtype" та одним "variant" алелем мають уповільнення ферментативної активності. Крім того, особи з багатократними (мульти) копіями "wildtype" алелей мають надлишкову ферментативну активність. Цей фенотип назвати "ultrarapid" метаболізатори.

Поліморфізм ферментів CYP450 відповідальний за певні особливості при лікуванні пацієнтів різних етнічних груп. Наприклад, 7% осіб білої раси га 2-7% осіб негроїдної раси є повільними метаболізаторами препаратів, іалежних від активності CYP 2D6. Один з 5 азіатів є повільним метаболізатором ліків, залежних від CYP2СІ9 (метаболізує фенітоїн, фенобарбітал, омепразол та ін.). Різниця у відповіді на ліки серед етнічних груп також може залежати від інших ферментативних систем метаболізму, переносників та рецепторів.

2.4. Цитохроми і метаболізм лікарських засобів

Цитохром CYP 1А2 бере участь у метаболізмі багатьох ліків, включаючи еуфілін і кофеїн. Активність цього ферменту підвищується під впливом хімічних речовин, що попадають в організм людини під час паління.

Цитохром CYP 2А6 відіграє важливу роль у метаболізмі кумарину (непрямий антикоагулянт) і нікотину.

Цитохром CYP 2С9 втягнутий у метаболізм фенітоїна, толбутаміда, варфарина. Якщо в структурі гена, що кодує синтез даного цитохрома, змінюється хоча б одна амінокислота, то порушується його ферментативна активність. Ферментна недостатність цього цитохрома обумовлює уроджену схильність до інтоксикації фенітоїном і до ускладнень у результаті терапії варфарином.

Цитохром CYP 2С19 бере участь у метаболізмі омепразола, діазепама, іміпраміна. Однак клінічне значення поліморфізму цього ферменту залишається спірним. Ефективні дози багатьох препаратів, метаболізуємих CYP 2С9, настільки далекі від токсичних, що потенційні відхилення в активності цитохрома CYP 2С9 не грають значної ролі.

Цитохром CYP 2 D 6 являє приклад генотипічних розходжень серед різних етнічних груп. У 70-х роках минулого сторіччя вивчали фармакокінетику антигіпертензивного препарату дебрізохіна й антиаритміка спартеїна. Отримано наступні результати: при загальній тенденції до надшвидкого метаболізму дебрізохіна, серед облич європеоїдної раси повільний метаболізм спостерігався в 5–10% випадків, серед японців цей показник склав менш 1%.

Препарати, метаболізуємі CYP2D6 (b-блокатори, антиаритміки, психоаналептики, антидепресанти і наркотичні анальгетики), мають вузький терапевтичний індекс, тобто між дозою, необхідної для досягнення лікувального ефекту, і токсичною дозою існує невелика різниця. У такій ситуації індивідуальні відхилення в метаболізмі ліків можуть зіграти драматичну роль: підвищення концентрації останнього до токсического рівня, або зниження до втрати ефективності.

Історія застосування пергексилина (Австралія) яскраво продемонструвала величезне значення поліморфізму CYP2D6. Після першого досвіду призначень препарат був вилучений з арсеналу засобів для лікування стенокардії унаслідок високої гепато- і нефротоксичності. Але в даний час пергексилин знову застосовується і визнаний високоефективним засобом, оскільки є токсичним тільки для пацієнтів зі слабким метаболізмом CYP2D6. Безпека призначення пергексилина забезпечується попереднім визначенням індивідуального рівня цього цитохрома.

Цитохром CYP 3А4 приблизно метаболизирует близько 60% усіх лікарських речовин. Це основний цитохром печінки і кишечнику (від загальної кількості цитохромів він складає 60%). Активність його може підвищуватися під впливом ріфампіцина, фенобарбітала, макролідів і стероїдів.

2.5. Основні види цитохромів р450 у людини

Цитохром	Субстрати, на які здійснюється вплив	Інгібітор	Індуктор
CYP1А2	Амітриптилін, кофеїн, кломіпрамін, іміпрамін, клозапін, мексилетин, естрадіол, парацетамол, пропранолол, такрин, теофілін, R -варфарин	Циметидин, флувоксамін, фторхинолонові антибіотики (ципрофлоксацин, норфлоксацин), грейпфрутовий сік	Омепразол, фенобарбітал, фенітоїн, поліциклічні ароматичні гідрокарбонати (наприклад шашлик), паління сигарет
CYP2С9	Діклофенак, індометацин, лосартан, напроксен, фенітоїн, піроксикам, толбутамід, S -варфарин	Аміодарон, хлорамфенікол, циметидин, флуконазол, флуоксетин, ізоніазид, омепразол, сертралін, сульфинпіразон	Ріфампіцин
CYP2С19	Кломіпрамін, клозапін, діазепам, іміпрамін, лансопразол, омепразол, фенітоїн, пропранолол	Флуоксетин, флувоксамін, ізоніазид, омепразол, сертралин	Ріфампіцин
CYP2D6	Амітриптилін, хлорпромазін, кломіпрамін, клозапін, кодеїн, дезипрамін, декстрометорфан, доксепін, флуоксетин, галоперидол, іміпрамін, лабеталол, метадон, метопролол, прокаїнамід, прометазин, пропафенон, пропранолол, тіоридазин, тімолол	Аміодарон, циметидин, галоперидол, мібефраділ, хінідин, пропафенон, всі інгібітори зворотного захоплення серотоніну
CYP2E1	Кофеїн, етанол, парацетамол, теофілін	Циметидин, дисульфирам	Етанол, ізоніазид
CYP3 A4	Аміодарон, амітриптилін, аторвастатин, бупренорфин, карбамазепін, кларитроміцин, кломіпрамін, клоназепам, кокаїн, кортизол, циклофосфамід, циклоспорин, дексаметазон, дигитоксин, ділтіазем, діазепам, доксорубіцин, еритроміцин, фелодипін, фентаніл, іміпрамін, кетоконазол, лоратадин, міконазол, мідазолам, ніфедипін, естрадіол, омепразол, пропафенон, хінідин, симвастатин, теофілін, верапаміл, вінкристин, варфарин	Аміодарон, циметидин, кларитроміцин, клотримазол, ділтіазем, еритроміцин, грейпфрутовий сік, кетоконазол, метронідазол, міконазол	Карбамазепін, глюкокортикоїди, фенітоїн, ріфампіцин, сульфадимідин

3. Індукція ферментів CYP450

3.1. Значення індукції ферментів.

Відомо, що ще в стародавності Митридат систематично приймав невеликі дози отрут, щоб уникнути гострого отруєння. "Ефект Митридата" заснований на індукції визначених захисних систем: фенобарбітал индуцирует систему цитохрома Р-450, глутатион- і Удф-глюкуронілтрансферази і епоксидгідролази; дибунол (бутилокситолуол) і бутилоксианізол - ці ж трансферази і ферменти синтезу глутатиона; протиракові ліки - Р-глікопротеїн і синтез глутатіона; метали викликають нагромадження обох видів єднальних їхніх SH-речовин. У результаті зростає стійкість кліток і організму до отрут і ліків. Так, снотворна дія фенобарбітала поступово усе більше знижується. Курсове уведення фенобарбітала в немовлят збільшує зв'язування і, отже, знешкодження вільного білірубіна при спадкоємному дефекті цієї системи чи гемолитичній жовтяниці [2-5, 10]. При хіміотерапії злоякісних процесів початкова ефективність ліків часто поступово падають, більш того, розвивається множинна лікарська стійкість, тобто стійкість не тільки до цього засобу, але і цілому ряду інших. Речовини, інгибуючі Р-гликопротеин чи його індукцію і ферменти синтезу глутатиона, перспективні для підвищення ефективності хіміотерапії [9].

3.2. Здатність цитохромів Р450 до індукції

????? ? ????????????? ???????????? ??????????? ???????????????? ???????, ??????? ????????? ?-450, ? ????????? ?? ???????? ??? 䳺? ??????????? ???????, ? ???? ????? ?????? ????????? ????????????, ????????? ??????? ??????, ?????. ? ??????? ???????? ????????? ???????? ?????????? ???????? (? ???? ????? ????????? ?-450) ????? ???????????, ?? ??????? ???? ?? ????? ??? ??????? ???, ???????? 䳺? ???? ? ???????? ????????? ???????? ???????????. ??????? ???????? ?????????? ?450 ? ????????????? ????????? ?????????? ????????? ?? ????????? ?'???????, ?? ????????? ? ??????. ?? ????????? ?? ????????? ?????????????????? ??????? ????????? ? ????????? ?????????? ????????????. ???????? ???????? ??????? ???????????? ????????? ?????????? ??? ??? ??? ??? ?????????? ????? ????????? ??????? ???????????. ?????? ??? ????????? ????????, ?? ???? ??????????? ????? ????????? ????????? ?????????? ???? ????????? ?450. ?????? ???????? ?????????? ?450 ???????????? ?? ?????????? ?'????????? ?????????????? ? ???????, ??????, ???, ????????????, ????????, ???????? ? ?????????. ??? ?? ???????? ??? ?????????? ?????????? ????? ?????.????? ????????? P-450 ? ?????? ??????????????: ?????????, ????????? ?-450 1?1 ???? ????????????? ????? ??? ? ??? ????? ? ??????? ? ???????? ????? ???????? ??? 䳺? 2,3,7,8,-?????????????????-?-????????, 3-??????????????? ?? ????? ????????????? ??????????? ??????????? (???). ????????? ?-450 2?1 ? ??????? ??????? ??? ??????? ???????, ???????, ??????????, ????????? ? ????? ???????, ? ????????? ?????????? ????????? 4? ? ??????? ? ?????? ???????????? ??????????? ? ?????? ????????????????? ???????????????. ??????????? ??????????? ?-450 ????????? 3? ? ?????????? ???????????, ?????????? ???????? (?????????, ????????????), ? ???????????? (??). ?? ????? ? ??????? ?????? ?????????? ?????? ???????? ??????, ???? ????? ??????????? ????????? ?????????????? ?????? ???????? ???????? ?????????? ?-450 2?, 2? ? 2? ?? ? ???????????? ??????, ??? ? ? ????? (?????????, ???????? ?????????? ?-450 2? ??? 䳺? ?? ? ????????? ???????? ???????????). ????????? ???????? ?????? ?????????? ?450 ????????? ? ????.

Табл. Індукція цитохромів Р450 різними з'єднаннями

Форма Р450	Типові індуктори	Механізм первинної індукції
1А1	Діоксин (ТХДД), 3-метилхолантрен	Активація транскрипції ліганд-активуємих Ah-рецептором
1А2	3-метилхолантрен	Стабілізація мРНК
2В1/2	Фенобарбітал	Активація транскрипції під дією CAR-рецептора
2Е1	Етанол, ацетон, ізоніазид	Стабілізація білка
3А1	Дексаметазон	Активація транскрипції під дією PXR-рецептора
3А1	Триацетилоліндоміцин	Стабілізація білка

?? ????? ? ???????, ??? ?????????? ?450 ??????????? ??? ?????? ??????????? ??????????. ???? ??? ?-450 1?1 ?, ??????????, Ah-????????? ??????? ????????? ???????? 䳿. ??? ????? ?450, ?? ???????, ??????????????? ??????????? ????????, ??? ???????? 䳿 ?? ???????? ???? ???????? ?? ????????. ???? ???????????????? ????????? ???????? ??? ?????????? ?450 ?????? ????? ???????????????????? (???????????? ????) ? ????????????????? (???????????? ?????, ??????????? ????????) ?????????. ??????? ?????????? ??? ?????????? ?450 1?2, 2?1 ? 3?1.

3.3. Механізм індукції цитохрома Р450 1А1

?????????? ???????? ?????????? ?450 1? ????????? ? ?????? ? ????????????????? ?????? ?????????? ?????? ????? ? ??????? ???????????? ?????????????. ???? ?? ???????? ?????????? ?????????????? ????????? ???????? ???????????? ?'??????, ????????? ???????????? ?????????? ??????????, ????????????????? ?????, ?????????? ????? ? ???? ?'???????. ? ????????? ????? ??????? 1? ????????? ??????????? ? 2-? ??????: 1?1 ? 1?2 . CYP1A1 ?? ??????????? ? ?????????? ???????, ? ??????????????? ???? ??? ??????? ?????????????-??????????, ?? ???? ??????????? ???. ????????? ?450 1?1 ? 1?2 ?????????? ???????????? ????????? ????????????? ? ???????????????: ?450 1?1 ? ??????????? ? ????? ???, ?450 1?2 ? ???, ??????????? ??????, ?????????????, ????????????, ??????????????? ??????.??? CYP1?1 ??????????? ?????????? ??????????? ??????????????? ????? ????????? ????? ?????. ????? ????? (?????????, C57Bl/6) ??????? ?? ???????? ???-?'?????????, ???? ?? ???? (DBA/2) ?? ???????????? ?? ???????? ??? ?'??????.????? ??????????? ??'?????? ? ?????????? ??????? Ah (Aryl Hydrocarbon R????t?r), ?? ????? ?????, ???????? Ah-??????????. ? ??? ?????? ??'???????? ???????? ????????. ???????????? ??? ?'???????, ???? ?? ??, - ?????? ????????? CYP1?1.˳??????? ??? Ah ??????? ???????? ???????? ???? ???. ϳ????? ??? ????????? ?? ????? ???????? ????????, 2,3,7,8- ????????????????-?-??????? (????), ??????? ????? ?????? ????????? ?? Ah-????????? ????????? ???????? ? ?????, ?? ??????? ??????, ??? ??? ????? ???. ????????? ? ?????? ????????? ??? ?'???????, ?????????? ??????? ???????? ???????, ??????????? ???????? ??? ???????????. ???????, ?? ???? ?????????? ????? ????????? ???????? ?'???????, ?????? ??'????????? ? Ah-??????????. ???? ?'??????? ???? ???????? ? ?????? ????????. ?? ???????? ???????????? ? ?????????? ??????, ??????? ????? ????????? ? ??????????? ???????, ??????? ?? ?????????? ? ????. ϳ? ??? ??????????? ????????? Ah-???????? ??'???? ? ?????? ????????? ???? hsp90, ?? ????? ????? ????????? ??????? ??????????, ?? ????????? ??????? - ? ???????-??????? ????? ???????? ???????. ? ????? ??????? ??????䳿 ?????-????? ???????????? ????? PAS-????? Ah-?????????. ????? ???? hsp90 ? ???????? CYP1?1 ?? ?????????, ???? ???????, ?? ??? ????????? ???????????? Ah-????????? ? ?????, ?? ?????? ??????䳿 ? ????????. ? ?????????? Ah-???????? ? hsp90 ????? ??????????? ? ?????? 37-38??, ???????????? FK506-????????? ??????, ?? ????? ??? ??????????????????? ???????. ????????? ????????? ????? ????? ??????????????? ????? 2-? ??????? ?????????? ???????? CYP1?1. ???? ????? ????? ? ???????? CYP1?1 ????? ??????. ???????, ??? ???? ???????? ?? ????????? Ah-????????? ? ???????? ?/?? ??????? ???? ???????????? ? ????. Ah-???????? ??????????? ?? ????????? ???????? ????????????, ???????? ?helix-loop-helix/PAS?, ????? ???????-?????-???????, ?? ??????? PAS ?????, ??????? ????? ???????????? ????????? ? ????? ???????? ???????? ARNT (Ah Receptor Nuclear Translocator), ?? ????????? ??? ????????? ???????????? ???? CYP1?. ? ?????????? ????????????????? ??? ??????, ?? ???????????? ? ????, ?????????? ??? ????????? ?????? ????????????. ARNT ??????????????? ? ???????? ????????. ???????? ?? ????? ????? ???? ?????? ?? 10-?? ???? ????????, ??, ???????, ???????? ?????? ARNT ?? ??????? ???????????? ? ?????????? ???????????.????????????????? ARNT ? Ah-????????? ???????????? ????? HLH ? PAS ??????, ? ?????????? ???? ????????? ????????? ??????? ?????? ?????? ?????????? XRE ???????? ???. ??????????? ???-???????? ????????? ????????, ?? ARNT ??'???????? ? 5' GTG 3' ??????? ?R?, ? Ah ? ?? ???????? ???????????. ???????? ?????? ????? ?????? ??'???????? ??? ????????? ???????? ????????????, ????????? ????-??'?????? ????? (???). ?????? ??????? ? ??????? ????????? ???????, ?? ?? ???- ??'?????? ????? ????? ????????? ??? ???????????? ???? CYP1?1. ???? ????????? ?????????, ???????? ?? ??????????, ????, ????????? ?????? ?? ?????????????? ?????????? ???? ? ????????????? ? ???????? ??? ????????? Ah-????????? ? ARNT ?????. ֳ ?????????? ??????????????? ????????, ???? ?? ? ??? ???????? ?????? ???????? ?????????: 1. ???????? ??????????? ??? ????????? ?????????; 2. ???????? ???????? ????????, ?? ????????? ???????? ? ??????????? ?????; 3. ????????? ????????? ? ?????????? ? ?????????? ?????? ? ????????? ???????????? ???? CYP1?1. ????? ?????, Ah-???????? ? ARNT ????? ?????????? ???????????? ???? CYP1?1. ???????? ?????, ?? ? XRE ?????? ??????????? ????? ????????, ?? ?? ??????????? ?? ??????????. ?? ???????? ???? ???????????? ????????????? ??? ??, ?? ??䳿, ?? ?????????? ????? ??'???????? ????????? ?-Sr?-?h-???????? ? ????????, ?????? ????????? ? ???? ?????????? ?????????: 1. ??? ???????? ???? ????????????????? ? ????, ?? ?? ??? ???? ??????? ????, ? ??'????????? ?? ???????????? XRE (DRE)-??????????; 2. ????????? Ah-????????? ???????? ?????????? ????????????, ? ?????????? ???? ??????? ????????? ???????, ???????????? ??????? ????????????????, ? ????? ?????????? ?????????????????. ???, ??? ????????? DRE-?????????? ???? ???????? ??????? ???? ? ???????? ??????????? ????????, ?????????? ?????????? ? ?????? ???-?'?????????.????? ????? ????????? ?????????, ? ???? ????? ? ?????? ???????? ? ????? ??????. ???? ????????, ?? ????? ???-???????? ????? ?????? ??????????? ?? ??'???????? ? ???-????????? ??????????. ???????? ????? ???-??????? ????????? ????????, ?? ?????????? ????????????? ? ??????????? ???????????? ???? CYP1?1. ??????????? ????????? ????? ????? ??????????? ???'?????????.???? ????, ?? Ah-???????? ??????? ????????? ????? CYP1?, ??? ????? ???????? ??????????? ???????? ???-??????????. ??????????? ? ???????? ?????????? ?????????-?????????? ? ????????????? ????????? ????? ?????, ?? ????????????? ?? ?????????? ?? ???????? ???? ?'?????????, ????????, ?? ?????? ??? ? ????????????? ????????????? ???????????, ??'???????? ? Ah-??????????, ??????????? ?? ?????? CYP1?, ??? ? ????????? ?????? ???????????. ֳ ????, ????????? ?????????????? ? Ah-?????????? ??????, ?? ????????? ???????? ?? ????????? 䳿 ????, ??????????? ????????, ?? ????????????, ??????? ????, ?????????? ?????????? ? ???????? ?????? ????? Ah-????????. ????????? ????? ?????, ????? ????? ?????? ?????? ??? ???????? ????? ?????? ? ? ???????? ????????, ? ????? ???? ????????? ??'????????? ? ????????? ? ?????????? ????????? ???????? ?????, ???? ?????????? ??????????, ?? ???????? ??? ??? ???????????? ????? ????? ????????? ????? ? ???????? ???????.

3.4. Конститутивна експресія цитохрома Р450 1А2 і його індукція

??? ???????? ???-???????????? ? ??????? ????????????????? ?????? ????? ? CYP1?1 ???????????? ????? ????? ???? ????????? ? ???????? ?450 1?2. CYP1?2, ?? ??????? ??? CYP1?1, ????????????? ????????????? ? ??????? ????????????????? ?????? ? ?????? ?, ????, ???????????? ?????? ???????? ?????? ??? ????????. ??????????? ??? CYP1?2 ? ?????????????? ?????, ????????? ? ????????????. ???????? ????? ?'??????? ?????? ?????? ????? ???????? ? ??????????? ?????????? ?'??????, ? ???? ????? ?????????.ϳ? 䳺? ????? ??????????, ?? ????, ?? ?? ???????????? ???????????? ???????? CYP1?2, ?? ???????????????? ???????? ??????????? ????? ????, ????????? ?????, ??????????? ??????????????? ????????, ? ????? ?????????? ?????????-?-??????????? ??????????. ???????? ???? Ah-????????? ? ARNT ????? ? ????????? ???????????? ???? CYP1?2.?Y?1?2, ?? ? CYP1A1 ???? ???? ??????????? ????? Ah-????????. ? 5'-?????????? ??????? ?????? ???? ???????? ????????, ? ????? ??'???????? Ah-???????? ? ????????? ? Arnt. ??? ????? ???? ????? ???? ?????????????? ????????? ? ????????? ????????. ? ????????????? ? ??????, ?????????? ?? Ah-????????? (??????? Ah-/-) ???????? ???????? ??????????????? ????? ???? ?Y?1?2 ?? 80% . ???????? ?????????????? ????????? ??????????? ?????????. ???????, ????? ?????????? ??????, ???????????? ? ????? ??????????, ???????? ? ????????????? in vitro ????????, ?? ??? ??? ??????????? ??????? Ah-???????? ?? ??????? ??'????????? ? ???. ? ?????? ????, ??????? ???? ??? ??, ?? ????????????, ?? ?? ? ?????????????? ?????????, ?? ??????? ?? ?? ? ?????????, ????????? ?????????, ?????? ????????? ????????? ???? ?Y?1?2. ???????, ? ???????? ???????? Ah-???????? ??????????? ??? ??????? ??'????????, ????????? ????????? ?????????? ? ???? ???????? ????? ?????.? ????? ??? ????????????? ?????? ?????????? ??????????? ????? ??????? ???????????? ????? CYP1? ??????? ?'?????????. ???????? ????????? ?????????????? ????????? ????? ???? ????? Ah-???????? ??????????? ?????????. ????? ? ???????? ???????? ???? ???? ????????? ??????????? ???????, ?? ??????䳺 ? ????? ??????????. ? ?????? ????, ?'????????? ??? ?????? ??????????? ??? ??, ?? ???????? CYP1?2 ???? ????????????? ?? ?????? ????? Ah-????????. ?????? ???????? ????? ????? ??????????? ?? ???????????? ???? ?????????. ??????????????, ?? ? ????? ???????? ????????????? ???????????????????? ????????? ???????????? ???? ?? ????????????????? ???????????? ????? ????? ????????? ????????? ???????-????????.

3.5. Механізм індукції цитохромів Р450 2В, 2С і 3А барбитуратами

????????? ?450 2? ????????? ???????????? ?????????? ???????? ?????????? ?????????? ? ????? ????????????? ? ?????????????????? ???????? ??????????. ?????????????? ???? ???? ???? ?????????, ??: ?Y?2?1, ?Y?2?2, ?Y?2?3, ?Y?2?8, ?Y?2?14, ?Y?2?14?; ? ????????: ?Y?2?4, ?Y?2?4?, ?Y?2?5; ? ?????: ?Y?2b-9, ?Y?2b-10, ?Y?2b-13, ? ??????: ?Y?2?6 ? ????????? ?Y?2?7?.? ??????????? ????????????? ?????? ?????? ???????? ????? ?Y? 2?1 ? 2?2 ?????.??????????? ??????????? ??? ????????? ? ????????? ????????? ????? ??????? ?????????????. CYP2?1 ??????? ?????????????? ??????? ?????? ??????????? ????? ? ?????????. CYP2?2 ?????? ???????????????? ?? ? ?????????, ?? ? CYP2?1, ?????, ????????? ??????????? ??????? ?????. ?????? ????? ??????????? ? N-???????????? ??????????? ??????? ??????? 20 ???????????, ?? ??????? ??? ??????????? ? ????????; ???/??? ?????????? ???????; ????????-?????????? ??????? ? ??????, ?? ??????䳺 ? ????-?-???????? ?450 ??????????.???????????? ? ?????????? ??????? ????? ?????????? ????????????? ?????????? (????????? ??????????, ?????????, ????????? ???????? ? ????), ?? ????????? ?? ?????? ????????? ???????? ? ?????????? ????????? ????????? ?????? ?????. ???????? ???????????? 䳿 ?? ?????? ???????????? ? ???? ?? ????? ?? ?????. ???? ?????, ????????, ?? ? ??? ?????????? ??-???? ?????????????, ?? ?? ??????? ??? ????????????? ??????????? ??????????? (???), ?? ????? ???????? ??????. ??-????????? ??????????? ? ?????????, ?????-???????? ?????, ?????????????????????, ??????? ? ???? ????????????? ?????????, ????? ???????????, ???????? ???????????? ????????, ? ???????????, ???? ?? ??????????????????. ??? ?????????? ?? ?? ????????? ????????????? ?????? ???????? ????? ??????? ? ???????? ???????????? ??????????? ? ??????; ???????? ? ??????? ?????? ??????????? ? ?????????? ??????? ????? ???????????? ? ????? ????????? ????????????? ????????. ? ??????? ??, ???? ??????? ????????, ? ?? ???? ???????? ?????????, ?-????????????????????, ????????, ? ??????????. ?????????????? ???????????? ???????? ????????? ??????????: CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2H, CYP3A, CYP6A, CYP102/106. ???????? ????????? ?450 ????????????? ????? ??'????? ? ???????? ?????????? ????? ? ?????? ?????. ?? ????????? ?? ?????? ????????? ?450, ??? ? ???? ????????, ?? ?????? ?????? ? ??????????? ?????????????: ????????-?????????????, ????????????????, ????-?-???????? ?450 ?????????, ???-????????????????????? ? ????? ????????? S-???????????. ??? ????? ???????????? ????? ???????????? ???????? ???, ???????????? ???? ???????. ???? ????, ?? ? ?????????? ????. ??? ???????????? ???? ???????? ??? ??????????? ??? ??? ????? ?? ?????? ?????????????? ?????? ??????, ??? ????????????? ????????? ????????? ????????? ?450 ????????? 2?. ?? ????????? ????? CYP1?, ? ???????? ???????? ????? CYP2? ????????? ??? ???????? ???????? ?????????, ???????????? ??????? ??? ???? ??????????? ??????????. ֳ ????? ???????? ?? ????????? ??????? ?????????? ??????????. ??????? ??? ??????????????? ????? ????????? ???????? ??, ?? ???? ?????? ? ????????? ????? CYP2?. ????????, ?? ??? ???????? ??'???????? ? PBRE ???-????????? ?????????? ???? CYP2?2 ???? ? ???? ???????????? ? ??????????? ?????????? RXR. ??????????????, ?? ????????? ???-????????? ????????? CAR ????? ???? ??????????? ?? ??????? ?????????????, ?? ???? ??????????? ???????????? ????????? ? ???? ? ???? ??'???????? ? PBRE-??????????. ???????????????? ?? ???????????? ???? ????? ???????? ??????????????, ???????????? ????????????? ?????? ??????. ??????? ????? ????????? ?????? ?????????, ?????????? ?? ????? CAR ????? ???? ??????????? ? ????, ? ?? ???? ???????? ???? ???-???????? ?????????. ???????? ??? ???? ????? ????????? ???????? ??? ????? ??????? ?????????? ???????? ??????????? ??????? ????? - ??-????????????? ???????? (PBRs), ? ????? ??????????? ??????? ????????????. ???????? ??????? ????? ????????? ??????? ? ????, ?? ??? ??-???????? ???????????? ?????????? ???? CYP ????? ?????????? ?????-?????????. ??? ????? ?????? ? ??'??????? ????? ??????? ??? ???????? 17 ?.?., ???????? ?????-???? (Barbie box). ֳ????? ??? ????, ?? ??????? ??????? ? ??????????? ??????? ???? ???? ???????? ? ????? ??-???????????? ?????????? ?450 ???????: CYP 2?1, 2?2, 3?2, 2?1

3.6. Вплив індукторів на токсичність ксенобіотиків

Досить часте посилення метаболізму ксенобіотиків приводить до зниження їхньої токсичності.

Так, повторне уведення фенобарбітала білим пацюкам самцям приводить до збільшення резистентності тварин приблизно в півтора разу до таким високо токсичним ФОС, як зарин, зоман, ДФФ і ін. Знижується чутливість експериментальних тварин до ціанідів. Разом з тим токсичність інших речовин, при цьому, істотно зростає. Наприклад, підсилюється гепаттоксична дія алкалоїду монокротоліна і циклофосфаміда, канцерогенна активність 2-нафтиламіна. Внаслідок індукції підсилюється також токсичність чотирьоххлористого вуглецю, бромбензола, іприту й ін.

Іншим наслідком індукції може бути зміна співвідношення інтенсивності метаболізму ксенобіотиків у різних органах і тканинах, у результаті чого основним органом біоперетворення ксенобіотика в експериментальної тварини, що получали індуктори, стає інший орган, чим у інтактних тварин. Так, після введення пацюкам 3-метилхолантрена (індуктор) основним органом метаболізму 4-іпометанола (токсичний дериват фурана) стають не легені (як у нормі), а печінка.

Індуктори з групи похідних барбітурової кислоти здатні одночасно активувати синтез одних ізоферментов (наприклад, цитохром Р450 залежних оксидаз) і гнітити активність інших. У цьому зв'язку a priori важко пророчити наслідки впливу індукторів на токсичність ксенобіотиків.

У людини індукція микросомальних ферментів нерідко стає наслідком різних звичок (паління, прийом алкоголю і т.д.), професійного й екологічного контакту з речовинами (ПАУ, органічні розчинники, діоксини, галогеновані інсектициди і т.д.), тривалого прийому деяких ліків (барбітурати, антибіотики типу ріфампіцин і т.д.).

Тривале застосування фенобарбітала приводить до зміни пігментного метаболізму печінки. Багато інших лікарських препаратів, лікарські речовини, і продукти можуть підвищувати активність цитохрома Р450 і відповідно, змінювати час напівжиття ліків. Швидкість розвитку й оборотність індукції ферментів залежить від індуктора і швидкості синтезу нових ферментів. Цей адаптаційний процес відносно повільний і може займати від декількох днів до декількох місяців. Він також може прискорювати метаболізм самого індуктора - це ауто-індукція. Два препарати - індуктора широко застосовуються в практиці відділення інтенсивної терапії - це ріфампіцин і фенобарбітал. На відміну від фенобарбітала, розвиток дії якого як індуктора вимагає принаймні, декількох тижнів, ріфампіцин як індуктор діє швидко і таку його дію може бути виявлене вже через 2-4 дня і досягати свого максимуму через 6-10 днів. Індукція ферментів, викликана рифампицином, може приводити до більш виражених взаємодій з варфарином, циклоспорином, глюкокортикоїдами, кетоконазолом, теофіліном, хінідином, дигитоксином і верапамілом, що вимагає пильного спостереження за пацієнтом і частою корекцією доз препарату. Цитохром може також індуцироватися протисудомними препаратами, ріфампіцином, глюкокортикоїдами і деякими антибіотиками з групи макролідов. Це також може приводити до появи лікарських взаємодій.

Етанол індуцирує синтез P450-2E1 і тим самим збільшує токсичність парацетамола. Токсичність парацетамола збільшується і при лікуванні ізоніазидом, що також індуцирує синтез P450-2E1 [129].

Ріфампіцин і стероїди індуцирують P450-3А, метаболізуючий циклоспорин. Цим і порозумівається зниження рівня циклоспорина в крові при його прийомі у сполученні з зазначеними препаратами. За ділянку зв'язування изофермента P450-3А конкурують циклоспорин, FK506, еритроміцин і кетоконазол, тому при призначенні названих препаратів рівень циклоспорина в крові збільшується.

Омепразол индуцирует P450-1A [35]. Цей изофермент відіграє важливу роль у биотрансформації проканцерогенів, канцерогенів і багатьох лікарських речовин. Можливо, прийом омепразола збільшує ризик розвитку пухлин.

Зниження рівня кальциферола вітаміну D може привести до порушення кальцієвого метаболізму і спонтанних переломів кіст в облич літнього і старечого віку, що довгостроково одержує снотворні засоби, у тому числі ноксирон. Фенітоїн прискорює метаболізм глюкокортикоїдів, тестостерону і тироксину. Почато спробу використовувати препарати-індуктори, зокрема зиксорин, при захворюваннях печінки, жовтяниці немовлят.