Курсовая работа: Нейропептиды-лекарства

Механизм действия кортексина связан с его метаболической активностью: он, свободно преодолевая гематоэнцефалический барьер, регулирует соотношение тормозных и возбуждающих нейромедиаторов, уровень серотонина и дофамина, оказывает ГАМКергическое влияние, обладает антиоксидантной активностью, нормализует глутамат-кальциевые каскады, замедляет процессы апоптоза.

Кортексин можно назвать препаратом информационно-метаболической терапии: разовая доза составляет всего 10 мг, доза после проведения курса лечения не превышает 0,2 г. Его введение в организм служит сигналом для активизации организмом собственных восстановительных механизмов.

2. Концепция нейротрофического терапевтического эффекта Церебролизина

Как уже было сказано выше, современный этап изучения терапевтических эффектов Церебролизина рассматривает основные механизмы его нейротрофической и нейропротективной активности. Поэтому для лучшего понимания молекулярно-биохимических основ терапевтического действия препарата, необходимо ознакомиться с важнейшей группой нейропептидов - нейротрофическими ростовыми факторами (НРФ).

Начиная с 70-х годов ХХ столетия, открытие и продолжающиеся интенсивные исследования нейротрофических ростовых факторов побудили к развитию новой стратегии "пептидергической", или "нейротрофной" терапии сосудистых и дегенеративных патологий мозга. Нейротрофические ростовые факторы (НРФ) относятся к физиологически активным полипептидам, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов в развивающихся системах и их функциональную стабильность. В зрелом мозге нейротрофическим ростовым факторам принадлежит особая роль в защите и репарации нейрональных структур при ишемических и травматических повреждениях.

Действие ростовых и нейротрофических факторов заключается в модуляции биологических процессов, осуществляемых на различных уровнях; в общем виде это влияние состоит в регуляции экспрессии генов функционально значимых белков, рецепторов, медиаторов и, соответственно, включении и/или выключении альтернативных регуляторных звеньев (систем). Структурно нейротрофические и ростовые факторы представлены полипептидами в несколько десятков (до 100-150) аминокислотных остатков, организованных в одно - или двухдоменные формы. Реализация активности любого фактора происходит при взаимодействии с рецептором.

Структура рецептора обычно включает два основных компонента: лиганд-связывающий и эффекторный домены. Лиганд-связывающий домен определяет специфичность лиганда. Эффекторный домен инициирует начало биологического ответа после связывания лиганда.

Димерные рецепторные комплексы активируют индивидуальные сигнальные пути, начинающихся реакцией фосфорилирования и завершающихся различными типами биологического ответа, таких как пролиферация и апоптоз.

Ни по химическим признакам, ни по характеру биологической активности нет четких градаций между РОСТОВЫМИ и НЕЙРОТРОФИЧЕСКИМИ факторами. Однако анализ современных экспериментальных данных позволяет провести условное разделение:

1. Нейротрофические факторы - Фактор роста нервов (NGF), Нейротрофический фактор мозга (BDNF), Нейротрофины - 3 и 4/5 (NT-3, - 4/5), Глиальный и Цилиарный нейротрофические факторы (GDNF и CNTF). Контролируют дифференцировку, рост и сохранение клеток преимущественно центральной и периферической нервной систем. Для них характерен транспорт зрелых молекул по аксону или локальный синтез в прилегающих клетках.

2. Ростовые факторы – Эпидермальный ростовой фактор (EGF), Инсулиноподобный ростовой фактор (IGF), Эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF), Тромбоцитарный ростовой фактор (PDGF), Трансформирующий ростовой фактор (TGF), Фактор некроза опухоли (TNF) Участвуют в регуляции роста, дифференцировки, локомоции и сократимости клеток большинства тканей на периферии, включая клетки крови. По типу запускаемых сигнальных реакций ростовые факторы характеризуются в большинстве случаев как митогены, т.е. промотеры активности ядерного аппарата клетки. Ростовым факторам в большей мере присущ эндокринный принцип влияния на ткани и потому изначальное наименование отдельных факторов может не соответствовать профилю их действия.

Рассмотрим химический состав и биологическую роль наиболее важных для развития и функционирования ЦНС нейротрофических и ростовых факторов

3. Подсемейство нейротрофических факторов

3.1 Фактор роста нервов (ngf)

NGF был открыт и впервые исследован в 1951 году (Levi-Montalchini). Позднее фактор был идентифицирован в других тканях и у других видов, включая человека. В 1986 году Леви-Монтальчини получила совместно с С. Коэном Нобелевскую премию за работы по исследованию NGF.

Структура. Химические аспекты. NGF содержит 118 аминокислотных остатков, структурированных в две полипептидные цепи, с МВ 13 кД каждая:

NH2-ser-ser-thr-his-pro-val-phe-his-met-gly [10] -

glu-phe-ser-val-cys-asp-ser-val-ser-val [20] -

trp-val-gly-asp-lys-thr-thr-ala-thr-asn [30] -

ile-lys-gly-lys-glu-val-thr-val-leu-ala [40] -

glu-val-asn-ile-asn-asn-ser-val-phe-arg [50] -

gln-tyr-phe-phe-glu-thr-lys-cys-arg-ala [60] -

ser-asn-pro-val-val-ser-gly-cys-arg-gly [70] -

ile-asp-ser-lys-his-trp-asn-ser-tyr [80] -

cys-thr-thr-thr-his-thr-phe-val-lys-leu [90] -

thr-thr-asp-glu-lys-gln-ala-ala-trp-arg [100] -

phe-ile-arg-ile-asn-thr-ala-cys-val-cys [110] -

val-leu-ser-arg-lys-ala-thr-arg-COOH (118)

Последовательности Cys [15] -Cys [81], Cys [58] -Cys [112], Cys [68] -Cys [110] соединены S-S-мостиками.

Общая характеристика. Многие ненейрональные клетки, включая эпителиальные клетки, фибробласты, лимфоциты и макрофаги, синтезируют NGF. Фактор обнаруживается в клетках нервной, иммунной и эндокринной систем, что указывает на его обширную роль в регуляции гомеостаза. В ЦНС высокая концентрация NGF выявляется в крупноклеточных холинергических нейронах преимущественно базальных структур переднего мозга (гиппокамп, неокортекс, обонятельная луковица). Выявлена защитная роль NGF в отношении симпатических сенсорных и холинергических нейронов.

Фактор стимулирует дифференцировку клеток и поддерживает их жизнеспособность в симпатических и сенсорных структурах на периферии и в холинэргических участках ЦНС, в основном в базальном переднем мозге и в полосатом теле. NGF стимулирует синтез ферментов, вовлеченных в метаболизм катехоламинов и нейрон-специфических пептидов, таких как вещество Р, соматостатин и холецистокинин. Эта регуляторная функция NGF осуществляется не только в период нейрональной дифференцировки, но также является важным звеном поддержания нейрональной активности взрослых организмов.

3.1.1 Нейротрофический фактор мозга (bdnf)

Структура. Химическая характеристика. Димер с общим МВ 27,2 кДа, структурно сходен с NGF; идентичность аминокислотной последовательности BDNF у свиньи и крысы свидетельствует о видовой консервативности фактора.