Курсовая работа: Ноотропные и нормотимические препараты

В 1949 г проводились исследования по выявлению активных веществ, экскретируемых с мочой у больных с маниакальными состояниями. Мочу вводили крысам и обнаружили, что большие количества ее токсичны для мышей. Для исследования токсичности уратов использовали легкорастворимую соль мочевой кислоты. При этом бело установлено, что она оказывает седативное действие и предупреждает развитие маниакального состояния при интоксикации, вызываемой у крыс.

Австралийский врач John Cade случайно обнаружил антиманиакальные свойства этого средства, когда вводил лития урат морским свинкам. Ошибочно приняв его токсичное действие за седативное, он назначил препарат больным с маниакальным состоянием и получил положительный терапевтический результат. Также случайно обнаружил, что отмена назначений лития вызывает появление признаков обострения заболевания. Из этого он сделал вывод, что литий является эффективным профилактическим средством. Baastrup , один из сотрудников Schou, провел первое испытание профилактических свойств лития. Свойство лития снижать частоту возникновения приступов как при биполярном, так и при униполярном расстройствах затем была подтверждена в серии исследований, проведенных Hartigan и Baastrup.

Накопленный клинический опыт широкого применения солей лития привел к определенному разочарованию его итогами, и выявил ряд узких мест. Оказалось, что от 20% до 50% больных, по данным разных авторов, остаются резистентными к профилактической терапии литием. Особенно это касается больных с континуальным характером аффективных расстройств, вызванных, в частности, фармакогенным “раскачиванием” циркулярного аффекта, вследствие неоправданно массированного применения трициклических антидепрессантов, нейролептиков “биполярного действия”, резких отмен психотропных средств и т.д. Такие больные оказались крайне трудны для терапии вследствие неустойчивости состояния. Эти обстоятельства привели в конце 70-х-начале 80-х годов к определенному пересмотру показаний к профилактическому применению лития и стимулировали поиск альтернативных лекарственных средств, обладающих сходной нормотимической активностью. Подобные свойства были обнаружены у некоторых антиконвульсантов.

Первым из них при аффектных психозах французским психиатром P. A. Lambert еще в 1968 был использован дипропилацетамид (депамид). Однако резкое, повышение интереса к нормотимическому действию антиконвульсантов произошло после опубликования в 70-х годах данных японских ученых (Takezak H., Hanaoka H., 1973; Okuma T. с соавт., 1973) о профилактическом эффекте карбамазепина, который был тщательно изучен американскими исследователями (Ballenger J.C., Post R. M., 1978, 1980).

В дальнейшем число изучаемых при аффективных психозах антиконвульсантов росло, прежде всего за счет применения солей вальпроевой кислоты (Emrich H.M., с соавт. 1985; Mc Elroy S.L. c соавт.,1992 и др.), что постепенно привело к выделению нового класса психотропных средств под общим названием “нормотимики” [6].

Интересно, что такие терапевтические средства как вальпроаты (ВПА) и карбамазепин (КБЗ) (противосудорожные средства в качестве стабилизаторов настроения) применялись еще в 60-х годах.

Например, первое эмпирическое исследование карбамазепина было проведено Dehing в 1968 году. При оценке действия этого противосудорожного средства на психические функции больных эпилепсией он отметил свойство подавлять агрессивность.

ВПА были использованы в качестве стабилизатора настроения Lambert и сотр. в 1966г. Положительные результаты проведенного ими испытания были повторены в ряде открытых и контролированных клинических исследований в США и других странах. К настоящему времени применение этих препаратов как стабилизаторов настроения при лечении острых маниакальных состояний лучше изучено, чем применение с этой целью лития [7].

В последние годы тимостабилизирующий эффект был обнаружен также у блокаторов кальциевых каналов (Gitlin M. J., 1987; Prien R.F., Gelenberg A.J.,1989; Пантелеева Г.П. с соавт., 1995; Снедкова Л.В.,1996 и др.) [6].

В итоге можно отметить, что, хотя с литием и связывается переворот в терапии биполярного расстройства, его узкий терапевтический индекс, многочисленные побочные свойства и недостаточная эффективность у значительной части больных биполярным расстройством привели к расширенному использованию альтернативных способов терапии, включая: другие противосудорожные средства (напр. ламотриджин, габапентин); антагонисты кальциевых канальцев (напр. верапамил, нимодипин); новые атипичные антипсихотические препараты; холиномиметики (напр., лецитин).

Табл. 1. Хронологическая таблица нормотимических препаратов

Год	Событие
Серед. 19 в.	Литий используется как лекарственное средство в лечении подагры, диабета, ревматизма.
Серед. 20 в.	Опубликованы сообщения Cade и Shou об использовании лития в лечении биполярного расстройства.
40-е г. 20 в.	Хлорид лития ипользуется как заменитель пищевой соли для больных с сердечной недостаточностью.
1949г.	Проводятся исследования по выявлению активных веществ экскретируемых с мочой у больных с маниакальным состоянием.
Серед. 60 –х г.	Превентивные свойства обнаружены у солей лития датскими учеными Baastrup и Shou
1966 г.	ВПА использована в качестве стабилизатора настроения (Lambert и др.)
1968 г.	Проведено первое эмпирическое исследование карбамазепина (Dehing); при аффективных психозах использован дипропилацетамид (франц. Психиатр Lambert).
70-80г.	Пересмотр показаний к профилактическому применению лития и поиск альтернативных лекарственных средств.
1987г.	Тимостабилизирующий эффект обнаружен у блокаторов кальциевых каналов (Gitlin).

2.2 Ноотропные средства

Ноотропная концепция возникла в начале 70-х годов и ее отцами являются C.Giurgea и V.Skondia (фирма ИСВ, Бельгия), которую разработали и внедрили первый препарат этой группы – пирацетам. По их определению ноотропы являются средствами, активирующими высшую интегративную деятельность мозга и восстанавливающими нарушенные функции высшей нервной деятельности.

Открытие этих веществ было в значительной степени случайным. Осуществляя поиски новых гипноседативных средств в конце 60-х годов в лабораториях фирмы “ИСВ” было синтезировано несколько соединений циклической ГАМК и среди них соединение ИСВ-6215 2-оксо-1-пирролидон-ацетамид (пирацетам). Синтезированные вещества обладали в эксперименте слабой гипоседативной активностью и не оказывали обычных эффектов психотропных препаратов. Однако, в клинике было отмечено, что пирацетам улучшает у больных процессы обучения и память, и одновременно с этим показано, что пирацетам избирательно улучшает транскаллозальные вызванные потенциалы, что и послужило первым звеном ноотропной концепциии(Giurgea, Moyersoons,1972).

Таким образом, ноотропы, как и многие другие психотропные препараты, были открыты в клинике и в электрофизиологических исследованиях.

В настоящее время исследования в области ноотропных препаратов развиваются очень активно, и эта новая группа заняла прочное место среди других психотропных веществ. Так, если десятилетие 50-х годов определило развитие нейролептиков, 60-х антидепрессантов, 70-х транквилизаторов, то 80-е годы определяют развитие ноотропных препаратов [3].

Изучение механизма действия ноотропных средств тесно смыкается с открытием центральной медиаторной роли g-аминомасляной кислоты (ГАМК). Эта аминокислота была обнаружена в тканях мозга животных и человека (Робертс, Франкель) в 1950 году, а в 1960 году было показано, что она играет роль “медиатора”, тормозящего передачу возбуждения в нервных окончаниях центральной нервной системы.

Вслед за открытием ГАМК было обнаружено наличие в центральной нервной системе и (других органах) специфических ГАМК-ергических рецепторов. Сведения о ГАМК и ГАМК-рецепторах стали привлекать к объяснению механизма действия лекарственных средств и на основе этих данных создавать новые центральнодействующие лекарственные средства.

В начале 60-х годов g-аминомасляную кислотуначали применять под названием “гаммалон” или препарат называется “аминалон” в качестве нейротропного средства. Высокой активности в связи с плохой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер препарат не проявил и широкого применения не получил. Но исходя из структуры ГАМК в 70-х годах был создан синтетический препарат пирацетам и ставший “родоначальником” новой группы психотропных препаратов – “ноотропов” [2].

К принципу модификации молекул фармакологически активных соединений прибегают практически сразу после открытия каждого нового лекарственного средства. Как правило, стоит лишь появиться новому ценному лекарственному средству, особенно новому по действию и химической структуре, как тут же синтезируются его модифицированные аналоги. Например, за первым ноотропным препаратом пирацетамом появились: этирацетам, оксирацетам, анирацетам, прамирацетам.

Оригинально задуманным является созданный в институте (организован в Москве 1936 г. Всесоюзный научно-исследовательский витаминный институт (ВИИПИ) ноотропный препарат пантогам (кальциевая соль гомопантотеновой кислоты), молекула которой включает остаток g-аминомасляной кислоты (ГАМК).

В последнее время институтом совместно с институтом фармакологии Российской академии медицинских наук создан другой оригинальный ноотропный препарат пикамилон (натриевая соль N-никотиноил-g- аминомасляной кислоты)