Курсовая работа: Производные изоксанолы: получение, свойства и применение
Стереохимический результат внутримолекулярного циклоприсоединения определяется совокупностью многих факторов строения субстрата. Для монозамещенных терминальных алкенов стереоселективность контролируется напряжением формирующейся бициклической системы..
Отмеченный для межмолекулярного циклоприсоединения амты-ориен-тирующий эффект аллильного асимметрического центра с объемнымзаместителем вблизи него при внутримолекулярном циклоприсоединении не проявляется в заметной степени. Согласно данным расчетов моделей переходного состояния реакции для Z-алкенов предпочтительна конформация Х1Ха с расположенным «внутри» по отношению к образующейся связи С—О наименьшим по объему заместителемаллильного хирального центра; диастереоселективностью управляют главным образом стерические факторы. Для имеющей меньше стерических ограничений двойной связи Е-алкенов предполагают, что «внутри» находится средняя по объему группа Y, поскольку наблюдается зависимость стереоселективности от электронных факторов заместителей Y и X.
При этом, если одним из заместителей аллильного стереоцентра является гетероатом, стереоселективность внутримолекулярного циклоприсоединения резко возрастает. Так, высокую стереоселективность, показанную аллиловыми эфирами на основе глицеринового альдегида, связывают именно с электронными факторами обоих — аллильного и гомоаллильного атома кислорода. Таким образом, влияние алкоксильной группировки Y у аллильного стереоцентра («inside alkoxy effect») на стереоселективность как меж-, так и внутримолекулярного циклоприсоединения, очевидно, обусловлено как электронным фактором гетероатома, так и объемом всей группы RO.
В заключение следует отметить, что в стерерконтроле нитрилоксидного синтеза решающую роль играет строение олефина. Описан ряд случаев; когда присоединение нитрилоксидов весьма сложного строения к простым олефинам протекает без заметной селективности и лишь при использовании оптически активных нитрилоксидов наблюдается некоторый перенос хиральности. Поэтому нитрилоксиды рассматривают как относительно малые циклоадденды, и только для объемного и. оптически активного нитрилоксида можно предположить, что циклоприсоединение будет происходить с тем большей стереоизбирательностью, чем больше будет условий для осуществления стереоизбирательности в конкретном олефине.
Использование информации о факторах стереоконтроля нитрилоксидного синтеза дало возможность; успешно осуществить стереоселективные синтезы изоксазолиновых предшественников 2-дезокси-Б-рибозы, ключевого интермедиата в синтезе углеводов — «компактинлактона», метаболита антибиотика антимицина — бластмицинона и других природных соединений.
2.2. Реакции модификации производных изоксазола
Изоксазольный цикл устойчив к действию многих обычно используемых в синтезе реагентов — сильных кислот, мягких восстановителей, сильных окислителей. Положительный аспект латентной функциональности изоксазольного ядра состоит в том, что в различные положения молекулы можно ввести функциональные группировки или модифицировать уже имеющиеся, не затрагивая сам гетероцикл. При этом малый геометрический размер и компактность гетероцикла не создают препятствий для проведения реакций.
Основной путь модификаций 2-изоксазолинов базируется на их способности вступать в реакции замещения. При действии сильных оснований происходит отрыв либо одного из аллильных протонов при атоме С(4) цикла (4-эндо-депротонирование), либо в заместителе при С(3) цикла (3-экзодепротонирование) с образованием стабильного при -60—80°С аниона, который может взаимодействовать с различными электрофилами. Так, 3,5-дифенилизоксазолин XX при действии диизопропиламида лития (LDA) в ТГФ при - 78 °С образует 4-экзо-анион (С), алкилирование которого происходит транс-стереоселективно по отношению к заместителю при С(5). Этот метод позволяет получать 4-транс-R-изоксазолины XXI, которые не всегда доступны реакцией нитрилоксидного присоединения к транс-алкенам из-за ее низкой селективности. Потенциальные предшественники аминосахаров — 4-гидроксиизоксазолины XXII — недоступны нитрилоксидным синтезом, поскольку в циклоприсоединении заместитель OR алкена занимает положение 5 гетероцикла, но их также можно получить методом транс-селективного 4-эндо-гидроксилирования.
Атом водорода при третичном атоме С(4) в 4-метилизоксазолине XXI (Е=Ме) может снова отщепляться, благодаря чему возможно получение 4-гем-диметилизоксазолина. Для 3-алкилзамещенных изоксазолинов было установлено, что алкилирование заместителя при С(3) идет после алкилирования цикла, т. е. 4-эндопротон имеет более высокую кинетическую кислотность и депротонируется первым. Для 3,4,5-тризамещенных изоксазолинов, в частности для 3-алкил-4,5-цикло-пентаноизоксазолинов, предпочтительное 3-экзо-алкилирование объясняется меньшей кинетической кислотностью эндометинового водорода по сравнению с экзометильным водородом. Региоселективность депротонирования зависит, однако, от используемого растворителя: в неполярных растворителях наблюдается региоспецифическое 3-экзо-депротонирование. Значительное увеличение региоселективности достигается при использовании более объемного литийамидного основания.
Факторы стереоселективности эндоалкилирования гетероцикла были изучены на примере изоксазолинов XXIII и установлено, что кислородсодержащий заместитель при атоме С(5) направляет алкильный заместитель преимущественно в транс-положение. Предполагается, что в реакции образуется переходный комплекс (D), в котором кислород заместителя OR при С(5) хелатируется с катионом лития, координированным с 4-эндоанионом, тем самым син-сторона этого комплекса закрывается для атаки электрофильной частицей. Таким образом обеспечивается предпочтительность введения новой алкильной группы напротив OR, даже в случае 4-метил-5-алкоксиизоксазолина.
Основным фактором стереоконтроля 3-экзо-алкилирования являете; заместитель при атоме С(4) изоксазолина, по отношению к которому замещение идет преимущественно транс-стереоселективно.
Депротонирование 3,5-диметилизоксазолов происходит региоизбирательно сначала по метальной группе при атоме С(5), а затем по метилу при С(3), так что при последовательном замещении можно получит! различные 3,5-дизамещенные изоксазолы.
Подвижность аллильных протонов в положениях 3 и 5 изоксазол; и положениях 4 и 5 изоксазолина может быть использована для введения различных функциональных групп. Например, 3,5-диметил-4-нитроизоксазол использован в синтезе кумариновой кислоты i качестве СН-кислотного компонента реакции Перкина. При синтезе ланкацидйна разработан метод одностадийного последовательной ацилирования и алкилирования изоксазолинового цикла по атому С(4).
Синтетически полезные модификации можно проводить на основе галогензамещенных изоксазолинов и изоксазолов, которые получают нитрилоксидным синтезом с использованием α-галогензамещенных олефинов или нитрилоксидов. Такие производные изоксазола (XXIV, XXV) легко вступают в реакцию нуклеофильного замещения, обеспечивая выход к широкому кругу производных XXVI, имеющих различные функции в заместителях гетероциклического ядра.
Таким образом, возможность структурной модификации изоксазолов и 2-изоксазолинов расширяет применимость этих универсальных гетероциклов для синтеза большого числа полифункциональных молекул.
2.3. Реакции модификации производных изоксазола
Реализация синтетического потенциала изоксазолов и их производных достигается раскрытием цикла под действием в основном двух типов реагентов — восстановителей и оснований.
2.3.1. Расщепление основаниями
Обобщая информацию большого числа исследований по расщеплению изоксазолов и 2-изоксазолинов основаниями, подробно изложенную в обзоре, можно утверждать, что получение однозначного результата проблематично из-за сильной зависимости направления раскрытия цикла от строения субстрата, основания и условий реакции. Многие реакции идут под действием одних оснований и не идут под действием других. Образующийся под действием оснований анион типа (С) (при комнатной температуре расщепляется, причем нравление и легкость раскрытия цикла зависят от строения производного изоксазола, поскольку именно строением определяется место депротонирования и его доступность для основания. У незамещенных по С(3) изоксазолов и изоксазолинов происходит раскрытие цикла по связи N—О с превращением в нитрилы и их производные XXVII, XXVIII. 3-Замещенные изоксазолины расщепляются по связи С—О с образованием еноксимов XXIX. Еноксимы далее могут быть превращены в α,β-еноны, восстановлены в амины или рециклизованы. 3-Замещенные изоксазолы расщепляются основаниями с образованием енаминокетонов XXX. В мягких условиях (0°С) происходит расщепление изоксазолиевых солей XXXI, поэтому такой вариант раскрытия цикла наиболее приемлем для лабильных производных изоксазола. Недавно предложен интересный препаративный метод расщепления изоксазолиниевых солей основаниями.
Как видно из схемы, ненасыщенность гетероцикла определяет как региохимию расщепления, так и степень окисленности продуктов раскрытия: 2-изоксазолины дают в качестве продуктов в основном еноксимы XXIX, а более прочный гетероаромэтический цикл раскрывается по связи N—О.
2.3.2. Восстановительное расщепление изоксазолов и 2-изоксазолинов
Общая схема гидрогенолиза 2-изоксазолинов и изоксазолов по связи N—О предполагает промежуточное образование либо оксиимина ХХХШ, либо кетоимина XXIV соответственно, а конечные продукты образуются в результате дальнейшего восстановления (путь а) или гидролиза (путь б) этих промежуточных. Оксиимины, долгое время считавшиеся гипотетическими интермедиатами, недавно были выделены и их строение доказано. Кетоимины вполне устойчивы.
Направление дальнейшего превращения оксиимина в аминоспирт XXXV или оксикетон XXXVI либо кетоимина в енаминокетон XXX или дикетон XXXII определяется природой восстанавливающего агента и условиями реакции. Образование аминоспирта при восстановлении 2-изоксазолинов. в некоторых случаях происходит через изоксазолидин. Образование других продуктов восстановления производных изоксазола в каждом частном случае обусловлено спецификой строения конкретного исходного соединения, которая проявляется либо на стадии раскрытия цикла, либо в дальнейших превращениях первичных продуктов гидрогенолиза.
2.3.3. Восстановительное расщепление 2-изоксазолинов в β-оксикетоны
Оксикетоны (альдоли) XXXVI являются первичными и основными продуктами гидрогенолиза изоксазолина и последующего гидролиза промежуточного оксиимина XXXIII. Для получения оксикетонов предложено довольно много методов, которые можно разделить, на две основные группы.
1. Методы каталитического гидрирования 2-изоксазолинов с использованием палладиевых и никелевых катализаторов. Среди них важное место принадлежит восстановительному расщеплению 2-изоксазолиновпри действии никеля Ренея в кислой среде. Впервые описанная в 1979 г. общая реакция расщепления изоксазолинов в β-оксикетоны или продукты их дегидратации — α,β-ненасыщенные кетоны впоследствии получила широкое распространение в различных методических модификациях. Считается, что в присутствии сильной кислоты обеспечивается стереоспецифичность раскрытия цикла. Наблюдаемое в случае 3,4,5-замещенных изоксазолинов нестереоспецифическое расщепление связано с тем, что при наличии объемного заместителя при атоме С(3) уменьшается скорость гидролиза оксиимина XXXIII и через таутомерное превращение последнего в енамин возможна эпимеризация при С(4).
При восстановлении на никеле Ренея изоксазолинов сложного строения оказалось, что в случае соединений, имеющих чувствительные к восстановлению заместители, большие преимущества имеет проведение реакции при значениях рН 5... 7; при этом расщепление не осложняется побочными процессами. Заслуживают внимания методические разработки с использованием борной кислоты и других соединений бора в качестве кислотных агентов, что гарантирует сохранность чувствительных к кислотам защитных групп — ацетильной, тетрагидропиранильной, силильной. Для сохранения чувствительных к восстановлению и кислотам групп предложена методика озонолитического расщепления изоксазолинов.
2. Применение экзотических восстанавливающих систем оправдано при наличии в изоксазолине непредельных заместителей, поскольку все методики гидрогенолиза с использованием никеля Ренея не обеспечивают сохранность непредельных группировок. В последнее время предложены новые восстановители — Мо(СО)6, Fe(CO)5,Н2/Rh-Al, имеющие существенные преимущества и отличающиеся большей селективностью действия.
Многочисленными исследованиями установлено, что расщепление изоксазолинов в оксикетоны происходит без обращения конфигурации и формально стереоспецифично от исходного олефина. Таким образом, геометрия олефина непосредственно транслируется в геометрию конечного алициклического соединения.
Такой стереоконтролируемый двустадийный способ получения альдольного фрагмента привлекателен для использования в органическом синтезе. Удобный путь к различным типам полифункциональных молекул открывает расщепление 3,4,5-функционально-замещенных изоксазолинов. Для их синтеза используют как нитрилоксиды, имеющие гидрокси-, алкокси-, циано-, алкоксикарбонильные заместители, так и α-функцйонализированные олефины. Так, разработаны синтезы β-оксикислот XXXVII из защищенных нитроспиртов через 3-алкоксиметилизоксазо-лины XXXVIII. Для этой цели также применяли бензолсульфонилнитрилоксид, в дальнейших превращениях бензолсульфогруппа легко заменяется на метоксигруппу. Недавно предложен более простой вариант синтеза — через 3-галогенизоксазолины XXV.
При использовании цианонитрилоксида и карбэтоксинитрилоксида разработаны методы получения оксинитрилов: 3-алкоксикарбонилизоксазолины XXXIX легко омыляются в 3-карбоксиизоксазолины, последние могут пиролизоваться с одновременным расщеплением в оксинитрилы XL.
Метод цис-циангидроксилирования предложен недавно и на основе 3-бензолсульфонилизоксазолинов.
3-Алкоксикарбонилизоксазолин XLI расщепляется диазометаном до Y-оксикислоты XLII, которая под действием трифторуксусной кислоты рециклизуется в лактон XLIII.
3-Изоксазолиновые кислоты XLIV под действием цинка в уксусной кислоте расщепляются по обычной схеме, однако присутствующая карбоксигруппа обусловливает циклизацию промежуточного оксиимина XLV в лактон XLVI, который затем восстанавливается в XLVII и ацилируется с образованием N-ацетиламинолактона XLVIII.