Курсовая работа: Сахарный диабет. Нарушение обмена белков, углеводов и липидов при сахарном диабете
- потребление глюкозы мышцами и жировой тканью ограничено, поскольку в отсутствие инсулина ГЛЮТ-4 не экспонирован на поверхности миоцитов и адипоцитов.
Следовательно, глюкоза не используется для запасания в форме гликогена в мышцах и в форме жиров — в жировой ткани;
- в печени глюкоза не используется для запасания в форме гликогена, поскольку при низкой концентрации инсулина и высокой глюкагона гликогенсинтаза находится в фосфорилированной неактивной форме;
- в печени глюкоза не используется и для синтеза жиров: ферменты гликолиза и пируватдегидрогеназа находятся в неактивной форме и, следовательно, заторможено превращение глюкозы в ацетил-СоА, необходимый для синтеза жирных кислот;
- путь глюконеогенеза при низкой концентрации инсулина и высокой глюкагона активирован и возможен синтез глюкозы из аминокислот и глицерина.
Другим характерным признаком сахарного диабета является повышенная концентрация в крови липопротеинов (главным образом ЛОНП), свободных жирных кислот и, главное, кетоновых тел. Это связано с тем, что пищевые жиры не депонируются в жировой ткани, поскольку сАМР-зависимая липаза адипоцитов находится в фосфорилированной (активной) форме. Отсюда и повышенное содержание свободных жирных кислот в крови. Жирные кислоты поглощаются печенью, часть их превращается в адипоцитах в триацилглицерины, которые в составе ЛОНП секретируются в кровь. Другая часть жирных кислот вступает в путь β-окисления в митохондриях печени, и образующийся ацетил-СоА используется для синтеза кетоновых тел.
КОМАТОЗНЫЕ СОСТОЯНИЯ (ОСТРЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ) ПРИ ДИАБЕТЕ КАК РЕЗУЛЬТАТ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ГЛЮКОЗЫ И ЖИРОВ
При сахарном диабете возможны три основные формы коматозных состояний: кетоацидотическая комас абсолютной инсулиновой недостаточностью; гиперосмолярная комас умеренной недостаточностью инсулина; лактатацидотическая комас выраженной гипоксией, сепсисом, сердечно-сосудистым шоком. Кроме того, при инсулинотерапии может быть гипогликемическая кома, связанная с передозировкой инсулина. Первые три состояния могут развиться не только при сахарном диабете, но и при действии многих других факторов (токсических, инфекционных и др.).
Три основные формы коматозного состояния практически никогда не встречаются по отдельности. Обычно преобладают проявления какой-нибудь одной из форм (часто гиперосмолярной), что и дает повод для выделения основных форм.
Первичной причиной кетоацидоза является инсулиновая недостаточность: в период комы С-пептид и иммунореактивный инсулин (ИРИ) в крови не определяются. Гипергликемия отмечается всегда (20—30 ммоль/л, иногда более). Ацидоз при диабетической коме—это следствие накопления органических кислот: кетоновых тел, а также лактата и пирувата. Концентрация кетоновых тел достигает 2 ммоль/мл (в 200 раз больше нормы); она повышается не только вследствие синтеза в печени, но и потому, что снижается экскреция кетоновых тел в связи с олигурией и анурией, которая часто бывает при коме. Снижение рН крови до 7 и ниже (норма 7,4) наблюдается всегда.
Развивается дегидратация: дефицит воды может быть до 10 % от общей массы тела. Количество циркулирующей жидкости уменьшается на 25—30 %, в результате чего снижается артериальное давление.
Кислородное и энергетическое голодание миокарда, уменьшение объема крови ведут к сердечно-сосудистой недостаточности. Возможны повышение свертываемости крови, инфаркт миокарда, инфаркты паренхиматозных органов, инсульт, периферические тромбозы.
Диабетическая кома развивается медленно, в течение нескольких дней, иногда может возникнуть за несколько часов. Появляются тошнота, рвота, черты лица заостряются, глаза западают, нарастают безучастность к окружающему, заторможенность, переходящая в глубокую кому (полностью выключенное сознание, отсутствие рефлексов, атония мышц и др.). В помещении, где находится больной, ощущается запах ацетона. Артериальное давление снижено, почти всегда наблюдается олигурия или анурия. Диабетическая кома требует немедленного проведения следующих мероприятий: 1) ликвидация инсулиновой недостаточности путем введения инсулина в дозах, обеспечивающих постепенное снижение концентрации глюкозы в крови до уровня, близкого к нормальному; 2) регидратация организма путем введения жидкости; 3) восстановление нормального солевого состава и рН жидкостей организма путем введения соответствующих солевых растворов; 4) восстановление запасов гликогена в организме.
Проявления комы обычно ликвидируются в течение 2—3 дней при непрерывно продолжающемся лечении, причем лечение в начальные часы имеет решающее значение для больного.
До развития методов лечения диабета инсулином больные умирали вскоре после начала болезни от диабетической комы. Однако и в настоящее время кома наблюдается нередко. В частности, первое проявление болезни в 15—30 % случаев сопровождается кетоацидозом и комой. Смертность от диабетической комы остается высокой — от 1 до 30 %. Основной причиной смерти больных диабетом в настоящее время являются поздние осложнения.
ГЛИКозилИРОВАНИЕ БЕЛКОВ — ОДНА ИЗ ГЛАВНЫХ ПРИЧИН ПОЗДНИХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Поздние осложнения сахарного диабета связаны прежде всего с повреждением кровеносных сосудов (диабетические ангиопатии). Основной механизм повреждения тканей — гликирование (гликозилирование) белков — не ферментативная реакция глюкозы со свободными аминогруппами белковой молекулы (Лиз, Арг, N-концевая аминокислота):
Вначале образуется нестабильная альдиминовая группировка, которая может превращаться в ряд других, более стабильных соединений («ранние продукты гликозилирования»). Понятно, что функции белка могут быть нарушены в результате изменения заряда белковой молекулы, ее конформации или блокирования активного центра. Гликозилирование — медленная реакция, в тканях здоровых людей обнаруживаются лишь небольшие количества гликозилированных белков. При гипергликемии реакция существенно ускоряется. Например, у больных диабетом в состоянии гипергликемии содержание одного из гликозилированных гемоглобинов — HbAlc — в течение 2—3 нед увеличивается в 2—3 раза. Степень гликозилирования разных белков неодинакова; в основном она зависит от скорости обновления данного белка. В медленно обменивающихся белках накапливается больше модифицированных аминогрупп. Кроме того, в таких белках происходят дальнейшие изменения углеводных остатков: перестройка структуры, окислительные превращения, в результате которых образуются разнообразные «поздние продукты гликозилирования» (ППГ), часто коричневого цвета, флюоресцирующие, и некоторые из них обладают высокой реакционной активностью и способностью дополнительно повреждать белки, в том числе образовывать поперечные сшивки между молекулами белков. К медленно обменивающимся белкам относятся многие белки соединительно-тканных образований, межклеточного матрикса, базальных мембран. К тому же белки этих структур непосредственно контактируют с межклеточной жидкостью, в которой концентрация глюкозы такая же, как в крови (в клетках она обычно гораздо ниже в результате использования глюкозы в метаболических процессах). В этих структурах ППГ накапливаются с возрастом, накопление сильно ускоряется при сахарном диабете.
ППГ-белки могут гидролизоваться макрофагами (с участием ППГ-рецепторов) или межклеточными протеолитическими системами с образованием ППГ-пептидов, часто длиной около 30 аминокислотных остатков. ППГ-белки, особенно образующиеся в результате их гидролиза ППГ-пептиды, попадают и в кровоток. Концентрация ППГ-пептидов в крови резко повышается при почечной недостаточности разного происхождения, в том числе при диабетической нефропатии. Это связано с тем, что элиминация ППГ-пептидов происходит с участием почек: ППГ-пептиды фильтруются в клубочках, реабсорбируются клетками проксимальных канальцев и катаболизи-руются в лизосомах этих клеток.
В экспериментах на крысах показано, что введение ППГ-белков в кровь приводит к ковалентному связыванию этих белков с белками межклеточного матрикса во многих тканях и к появлению структурных и функциональных нарушений, сходных с теми, которые бывают при сахарном диабете.
ППГ проявляют многообразную биологическую активность: повышают проницаемость эндотелиальных клеток, соединяются с рецепторами макрофагов, эндотелиальных и мезангиальных клеток, активируют макрофаги к секреции цитокинов (рецепторным путем), подавляют образование NО и соответственно ингибируют расширение сосудов, усиливают окисление ЛНП. В крови больных диабетом обнаруживаются антитела к ППГ-пептидам.
Нарушение белкового обмена
Выраженный дефицит инсулина сопровождается отрицательным азотистым балансом и резким белковым истощением. При ювенильном инсулин-зависимом диабете частым осложнением в случае некомпенсированного заболевания является задержка роста. Такие нарушения не вызывают удивления, так как инсулин, если он присутствует в нормальных количествах стимулирует синтез белка и поглощение аминокислот мышцами и тормозит расход белка и высвобождение аминокислот мышцами. При инсулин-зависимом диабете изменяется содержание аминокислот в крови, их поглощение печенью и высвобождение мышцами. Отмечают снижение концентрации аланина в плазме крови и повышение концентрации других аминокислот. Несмотря на снижение уровня аланина в плазме, поглощение этой глюкогенной аминокислоты и других предшественников глюкозы печенью значительно увеличивается (в 2 – 10 раз).
У больных диабетом количество азотистых продуктов в мышце после приема белковой пищи восстанавливается труднее, чем в норме. Кроме того, аминокислоты, захваченные мышечной тканью, не включаются в белок, а преимущественно распадаются. При распаде аминокислот образуется аммиак, мочевина и другие продукты. В связи с этим при не леченном или декомпенсированном сахарном диабете возникают гиперазотемии с последующей гиперазотурией. Последняя обусловлена усиленным образованием аммиака как в печени, так и в почках из глутамина.
Список литературы:
1. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения//Сахарный диабет. - 1998. - № 1. - с. 7-18.
2. Cheatham В., Kahn C.R. Insulin action and insulin signaling
network//Endocrine Rev. — 1995. — Vol. 16. — P. 17—142.
3. Ленинджер А. Основы биохимии. М.: Мир, 1985. – Т 2. 736 с.