Курсовая работа: Заместительная терапия при муковисцидозе
Эффект стимуляции мукозных желез, аналогичный симпатической нервной, был получен in vitro при воздействии на железы агонистами α-адренорецепторов. Гистологические исследования показали, что нервы, содержащие катехоламины, располагаются как между ацинусами, так и в самих ацинусах между гландулоцитами. Нервные волокна, содержащие мелкие зернистые пузырьки, по характеру своему являются адренергическими и у человека располагаются вблизи гландулоцитов. Кроме того, способностью ускорять железистую секрецию обладает и вазоактивный интестинальный пептид (ВИЛ) и, вероятно, так называемая субстанция Р. Все вышесказанное характеризует автономный контроль секреции слизи гландулоцитами.
Роль гормонов как мощных и универсальных регуляторов жизнедеятельности клетки изучена достаточно подробно. В частности, в последние годы было показано, что пролактин (ПЛ) регулирует резорбцию хлора в экзокринных железах. Пролактин представлен в гранулах так называемой диффузной эпителиальной эндокринной системы (DEE) клеток секреторного кольца человеческих потовых клеток. Пептиды и другие гормоны, секретированные паракринно или аутокринно в клетках DEE участвуют в регуляции локальной клеточной активности. Вероятно ПЛ модулирует концентрацию хлора в секрете через реабсорбцию соли в протоках на люминальной мембране. Кроме того, ПЛ может ингибировать активность фосфолипазы А2 и освобождение арахидоновой кислоты.
Гораздо менее исследовано влияние некоторых других медиаторов. В частности, экспериментально установлено, что ацинарные клетки имеют рецепторы к простагландинам и Pg-опосредованный эффект реализуется в подавлении ферментообразования экзокринными клетками.
Образование секрета складывается из двух процессов секреции электролитов, выраженных, однако в различных железах в неодинаковой степени. Например, изотонический, богатый Сl- секрет ацинарных клеток поджелудочной железы, стимулированный ацетилхолином, холецистокинином, в разных пропорциях смешивается с изотоническим секретом, богатым НСО3, образующимся в эпителии протоков в ответ на секретин и ВИЛ.
Доля обогащенного Сl- секрета в общей секреции у человека невелика. В ответ на стимуляцию м-холинорецепторов и в меньшей степени а-адренорецепторов секрет ацинарных клеток поджелудочной железы по Сl- составу подобен плазме. Между тем, секреция опосредована переносчиками Na+ / Сl- и Na+ /H+ или их эквивалентами. Это становится тем более понятно, если учесть, что движение ионов не есть самоцель, а необходимо для перемещения определенного, физиологически оправданного в данное время и при данных обстоятельствах, количества жидкости.
Законы термодинамики допускают не только чресклеточное, но и межклеточное перемещение жидкости. Однако ответ становится очевидным в пользу чресклеточного перемещения воды при самой постановке вопроса: могут ли быть соединительные межклеточные комплексы и структуры способны пропустить большое количество жидкости и не допустить при этом ощутимой для целостного организма потери выделяющихся ионов?
В свою очередь понимание единых механизмов секреции позволяет представить те механизмы полома, которые возникают при целом ряде патологических состояний и заболеваний, и на этой основе приступить к разработке и применению в практической деятельности ряда терапевтических комплексов.
2.1. Секреция поджелудочной железы
Одним из наиболее массивных экзокринных органов является поджелудочная железа, которая, кроме того, секретирует и ряд гормонов, в частности инсулин. Гормоны поджелудочной железы секретируются α-, β- и δ-клетками островков Лангерганса и в основном регулируют углеводный обмен в организме. Островки Лангерганса расположены среди клеток железистой паренхимы, составляющих основную массу железы.
У человека поджелудочная железа за сутки выделяет около 1,5-2 литров сока, что означает продукцию железой массой 80-100 г 20 мл на 1 г массы в сутки. Столь высокая производительность почти не имеет равных в организме человека. Панкреатический сок представляет собой сложное образование [бесцветная изоосмотичная плазме крови жидкость щелочной реакции (рН 7,8-8,4), без запаха и с удельным весом 1007-1009], которое достаточно условно можно разделить на два компонента. Во-первых, это его главная составляющая - органические вещества в основном белкового происхождения, наиболее важными из которых являются пищеварительные ферменты: протеазы, липаза, амилаза, в общей сложности до 12 ферментов. Из 6-8 пищеварительных ферментов, ежедневно выделяемых в желудочно-кишечный тракт человека, 4-5 г вырабатывается поджелудочной железой. Во-вторых, это водоэлектролитный компонент, содержащий в числе прочих бикарбонаты, микроэлементы, а также слизь. Образование панкреатического секрета является суммой двух процессов секреции электролитов. Изотонический, богатый С1- секрет, образующийся, по-видимому, в ацинарных клетках и высвобождающийся под действием ацетилхолина и холецистокинина-панкреозимина, в различных пропорциях смешивается с изотоническим секретом, богатым НСО3 , который, вероятно, образуется в эпителии протоков в ответ на секретин и ВИЛ. Доля обогащенного С1- секрета ацинарных клеток в общей секреции у человека минимальна.
В постнатальном периоде поджелудочная железа начинает особенно интенсивно развиваться в периоде от 6 мес до 2 лет, что обусловлено качественным и количественным изменением питания. В ответ на введение секретина поджелудочная железа отвечает увеличением всех ферментов у детей старше 2-х лет. Однако развитие железы продолжается и в более старшем возрасте, что прослеживается морфологически в постепенном появлении бугристости и стирании границ между дольками.
Паренхима поджелудочной железы представляет собой отдельные трубчато-альвеолярные дольки, состоящие из эпителиальных клеток, секретирующих панкреатический сок. Структурная единица паренхимы железы - ацинус - состоит из 8-12 ацинарных клеток, нескольких центроацинарных клеток, межклеточных секреторных капилляров и внутридолькового протока. Ацинарные клетки поджелудочной железы имеют форму усеченного конуса с широким основанием и содержат 22% грубого шероховатого ретикулума, митохондрии составляют около 8%, зимогенные гранулы - 6,4% и конденсированные вакуоли - 0,7%. В секреторных клетках различают исчерченный наружный пояс и внутренний зернистый. Таким образом, морфология секреторных клеток поджелудочной железы типична для клеток, вырабатывающих белковый секрет. Н.К. Пермяков и соавт. выделяют пять фаз секреторного цикла, развертывающегося на определенных территориях клетки:
- поступление веществ (капилляры, базальные и цитоплазматические мембраны);
- синтез первичного секрета (рибосом, шероховатый ретикулум);
- созревание секрета (комплекс Гольджи);
- накопление секрета (околоядерная зона, апикальные отделы);
- выделение секрета (апикальные цитомембраны, тонофибриллы)
Экзокринный аппарат поджелудочной железы относится к железам с мерокриновой секрецией, при котором зрелые гранулы зимогена вступают в тесный контакт с апикальной мембраной клетки.
Образуемый ацинарными клетками сок гипотоничен, поэтому транспорт воды в просвет протоковой системы происходит пассивно, под влиянием осмотического давления, сок, вытекающий из Фатерова соска в кишку, изотоничен. Выводящие протоки железы, постепенно сливающиеся в основной выводной проток, выстланы кубическим эпителием. Кроме того, в слизистой оболочке протоков содержатся бокаловидные клетки, выделяющие слизь, а также клетки, вырабатывающие белковый секрет. И если главной функцией ацинарных клеток является синтез и секреция разнообразных пищеварительных ферментов, то функция клеток протоковой системы - это продукция секрета, богатой бикарбонатами жидкости, необходимой для нейтрализации желудочной кислоты в кишечнике.
Нейрогуморальная и гормональная регуляция секреции поджелудочной железы происходит по дуодено-панкреатической оси по принципу обратной связи - универсального механизма многих висцеральных функций организма. Таковая регуляция внешнесекреторной секреции поджелудочной железы заключается в выделении под влиянием соляной кислоты желудка клетками двенадцатиперстной кишки и верхних отделов тонкой кишки гормонов панкреозимина и секретина. Секретин стимулирует гидрогенетическую функцию, повышает общую секрецию и содержание бикарбонатов. Учитывая тесное взаимодействие секретина с желудочной кислотой, секретин действует наиболее эффективно натощак и в поздней фазе пищеварения, так как именно в это время в двенадцатиперстную кишку поступает наибольшее количество забуференной кислоты. Аналогичным действием на секрецию бикарбонатов, хотя и меньшей степени, чем секретин, обладает и ВИЛ. Панкреозимин обладает экболитическим действием: активизирует ферментообразовательную функцию ацинозных клеток. Холецистокинину приписывают самые разнообразные эффекты, включая трофическое влияние на поджелудочную железу и регуляцию аппетита, но наиболее точно установлена его роль как стимулятора секреция панкреатических ферментов.
Бомбезин способен оказывать стимулирующее влияние на секрецию белка железой. С другой стороны тормозящим действием на экзосекрецию поджелудочной железы обладают панкреатический полипептид, соматостатин, энкефалин, нейротензин.
Амилолитическое действие поджелудочной железы обусловлено секрецией α- и β-амилазы, мальтазы, лактазы, инвертазы. Секреция амилазы у плода практически отсутствует. После рождения амилаза секретируется ферментативно активной и к возрасту 1 года ее уровень в двенадцатиперстной кишке составляет только половину уровня взрослого человека. При оптимуме ее действия при рН 6,7-7,0 амилаза расщепляет основные углеводные компоненты пищи - сахар и крахмал в двенадцатиперстной кишке и верхних отделах тонкого кишечника до моносахаров.
У новорожденных детей определяется низкий уровень активности панкреатической липазы, что является результатом ограниченного биосинтеза или сниженной секреции. Этот факт частично объясняет неполное всасывание липидов и частую стеаторею у детей раннего возраста. Однако к возрасту 1 года концентрация липазы резко увеличивается и превышает уровень взрослых в 2,5 раза. Липаза выделяется в неактивном состоянии, активируется желчными кислотами и действует в оптимуме рН 7,0-8,6. Кроме липазы липолитический комплекс панкреатического сока включает фосфолипазу А и холестеролэстеразу. Основное их физиологическое действие - расщепление нейтрального жира до глицерина и жирных кислот.
Протеазы панкреатического сока представлены целым рядом специализированных энзимов: трипсин, химотрипсин, комплекс эрипсина, карбопетидаза, карбонатная оксипептидаза, коллагеназа, эластаза и др. У новорожденных детей хорошая всасываемость и переваривание белков обеспечивается экзо- и эндопептидазами, тем более что уровень химотрипсина у них составляет 50-60% от уровня детей старше 2-х лет, карбопептидазы В - 15-20%, а трипсина - 90-100%. Протеолитические ферменты выделяются в кишечник в неактивном состоянии, что имеет большое биологическое значение поскольку амилаза и липаза представляют собой, как и все энзимы, белки. Вследствие этого присутствие их в одном растворе с протеазами могло бы привести к их разрушению еще в месте образования - в ацинусах поджелудочной железы. Протеолитические ферменты активируются в двенадцатиперстной кишке дуоденазой, энтерокиназой, обеспечивающими ощелачивание и расщепление кислой смеси протеозов, пептонов и частично неизмененного белка до пептидов и аминокислот.
Каждая ацинарная клетка поджелудочной железы способна производить все вырабатываемые железой энзимы. При этом используется универсальный принцип клеточного "конвейера", заключающегося во взаимозаменяемости отдельных клеточных элементов. Этому способствует асинхронная деятельность ацинарных клеток в пределах одного ацинуса и группы ацинусов.
Поджелудочная железа обладает хорошими компенсаторными возможностями. Достаточно сказать, что для полного переваривания жиров достаточно 2/3 паренхимы железы, белков - 1/2, углеводов - 1/10, а для достаточного переваривания - значительно меньшей части ее. Основные клинические проявления экскреторной недостаточности поджелудочной железы (стеаторея и креаторея) возникают при дефиците протеаз и липазы более 90%.
Практикующему врачу нередко приходится иметь дело с патологией экзокринной части поджелудочной железы. Причем недостаточность внешнесекреторной функции может быть первичной или вторичной. Наиболее выраженным проявлением экзокринной недостаточности поджелудочной железы является уменьшение или полное отсутствие секреции ферментов, а также такое нарушение реологии секрета, при котором при нормальном синтезе пищеварительных энзимов вследствие диспории они не достигают места своей реализации. Вследствие этого изменяется процесс пищеварения и нарушается нормальное усвоение питательных веществ.
2.2. Энтеральная секреция
Отвечая задачам переваривания и всасывания пищи, слизистая оболочка кишечника обладает целым набором специализированных клеток, имеющих несомненные признаки экзокринной секреции. Вообще говоря, о слизистой оболочке, трудно провести грань между собственно экзокринными клетками и железами и клетками, не имеющими таковых признаков.
В слизистой двенадцатиперстной кишки пищеварительный сок вырабатывается трубчато-апинозными бруннеровскими железами. Бруннеровские железы выделяют густую бесцветную жидкость слабощелочной реакции, содержащую муцин и пепсиноподобный ферменг, активирующийся соляной кислотой. Кроме того, обволакивая слизистую двенадцатиперстной кишки густым секретом, сок бруннеровских желез выполняет защитную роль.
Слизистая оболочка кишечника густо покрыта ворсинками, между которыми располагаются кишечные (либеркюновы) железы или крипты, вырабатывающие кишечный сок. На дне либеркюновых желез находятся панетовские клетки, в цитоплазме которых содержатся секреторные гранулы. В отличие от взрослых, у детей железы Панета содержатся не только в тонкой, но и в толстой кишке. Кишечный сок содержит большое количество пищеварительных ферментов и мукопротеины. В криптах толстой кишки содержатся бокаловидные клетки, продуцирующие необходимую для увлажнения слизистой оболочки и образования кала слизь.