Исходно у обследованных пациентов уровень САД при измерении методом Короткова составил 165,6±1,8 мм рт. ст, ДАД– 101,4±1,4 мм рт. ст. После 4-недельного приема препарата кордипин–XЛ в дозе 40 мг 1 раз в сутки уровень АД нормализовался у 11 (55%) пациентов, при этом средний уровень САД уменьшился на 11,7%, а ДАД– на 11,3%. После 4-недельного лечения в связи с неудовлетворительным гипотензивным эффектом увеличение дозы препарата до 80 мг в сутки потребовалось у 9 (45%) из 20 обследованных пациентов. После 8-недельного лечения происходило дальнейшее снижение АД, при этом его нормализация отмечена у 19 из 20 пациентов (95%). Уровень САД уменьшился по сравнению с исходным уровнем на 22%, а ДАД– на 21,6% (табл. 1). Неудовлетворительного гипотензивного эффекта, т.е. отсутствия снижения АД или его повышения, не зарегистрировано.

Таблица 1. Динамика клинического уровня АД и ЧСС у больных гипертонической болезнью на фоне лечения кордипином-XЛ

Этапы	САД, мм рт. ст.	ДАД, мм рт. ст	ЧСС, уд/мин
Исходно (0)	165,6±1,8	101,4±1,4	70,6±1,3
4 нед лечения (4)	148,4±3,8* (0–4)	90,9±1,6* (0–4)	74,3±1,0* (0–4)
8 нед лечения (8)	128,4±1,5 * (0–8)	78,7±0,9* (0–8)	74,2±0,9
Примечание. *– достоверность различия показателей при р<0,05.

Таблица 2. Динамика показателей суточного мониторирования АД на фоне лечения кордипином-XЛ

Показатель	До лечения	После лечения	D%
Систолическое и диастолическое АД (мм рт. ст.), ЧСС уд/мин
СрСАД (24 ч)	157,7±4,3	117,9±3,1***	-21
СрДАД (24 ч)	94,2±2,1	80,2±1,9**	-11
СрЧСС (24 ч)	71,3±2,9	77,8±2,4	+9
СрСАД д	161,3±2,2	128,9±3,9**	-19
СрДАД д	94,3±1,9	85,7±2,3*	-9
СрСАД н	134,5±3,5	112,6±3,8**	-15
СрДАД н	85,5±2,0	76,0±2,7*	-10
СрЧСС д	75,6±2,5	80,2±3,1	+5
СрЧСС н	64,8±2,0	69,4±2,7	+7
СИСАД	16,8±0,4	12,5±0,3*	-24
СИДАД	9,9±0,3	10,1±0,2	+2
Скорость утреннего подъема АД (мм рт. ст./ч)
САД	31,6±4,8	11,9±2,9***	-62
ДАД	18,3±3,5	8,2±1,9**	-51
Примечание *– достоверность различия показателей при р<0,05; **– при р<0,01; ***– при р<0,001.

Приведенные данные свидетельствуют о постепенном и нарастающем гипотензивном эффекте кордипина-XЛ до достижения нормальных значений АД после 8-недельного лечения, что позволяет надеяться на регрессию последствий длительной артериальной гипертензии и отсутствие развития толерантности к препарату при длительном его приеме.

Современные подходы к лечению гипертонической болезни предполагают выбор лекарственного средства, способного обеспечить адекватный контроль АД на протяжении 24 ч [5, 6]. В настоящей работе по данным суточного мониторирования отмечено достоверное снижение средних значений САД и ДАД за сутки, в периоды бодрствования и сна (табл. 2). Так, среднесуточные величины САД уменьшились со 157,7±4,3 до 117,9±3,1 мм рт. ст. (p<0,001), среднесуточные уровни ДАД– с 94,2±2,1 до 80,2±1,9 мм рт. ст. (р<0,01). Отмечено также достоверное снижение средних показателей САД и ДАД в дневное (с 6 до 22 ч) и ночное (с 22 до 6 ч) время, при этом наибольшей динамике подвергся средний уровень дневного САД (уменьшение на 19%). Снижение АД оставалось, таким образом, значимым в течение полных суток, что свидетельствует об эффективности однократного приема кордипина-XЛ у больных мягкой и умеренной гипертонической болезнью. При этом гипотонических эпизодов зарегистрировано не было.

При оценке данных мониторирования АД для уточнения степени риска развития осложнений необходимо анализировать скорость нарастания САД и ДАД в утренние часы. Известно, что при неэффективности контроля АД резкий его подъем в момент пробуждения приводит к повышению напряжения стенки левого желудочка, что запускает каскад патофизиологических реакций, ведущих к развитию гипертрофии левого желудочка [7]. Вероятно, этот эффект играет более значимую роль в развитии гипертрофии, чем увеличение работы сердца на протяжении 24 ч. Кроме того, с подобными циркадианными колебаниями ассоциируется повышение частоты мозгового инсульта, ишемической болезни сердца и связанной с ними смертности [6].

Лечение кордипином-XЛ предупреждало повышение АД в утренние часы, что свидетельствует об эффективности препарата в отношении предотвращения поражения органов-мишеней и развития сердечно-сосудистых катастроф. Так, скорость утреннего подъема САД уменьшилась более чем в 2,5, а диастолического– более чем в 2 раза.

Среди механизмов возможных неблагоприятных эффектов антагонистов кальция отмечаются активация симпатической нервной системы и повышение аритмогенного потенциала. Другим возможным механизмом может быть непредсказуемое резкое снижение ДАД, которое на фоне полисосудистого поражения, особенно при наличии гипертрофии левого желудочка или коронарной болезни может приводить к гипоперфузии [6]. Анализ средней частоты сердечных сокращений сердца по данным суточного мониторирования ЭКГ показал тенденцию к увеличению этого показателя в течение суток (с 69,9±3,7 исходно до 73,±2,9 уд/мин на фоне лечения; р>0,5). По мнению большинства исследователей, диагностически и прогностически наиболее значимым для пациентов с коронарогенными и некоронарогенными поражениями миокарда является показатель SDNN, характеризующий степень энтропии синусового ритма. Снижение значений SDNN может косвенно расцениваться как признак преобладания симпатических влияний на ритм сердца [8–10].

Показатели вариабельности ритма сердца, оцененные в настоящем исследовании по динамике SDNN, свидетельствовали о тенденции к увеличению энтропии ритма сердца (параметр увеличился со 112,4±7,8 до118,9±8,4 ms, соответственно; р>0,5). Приведенные факты, позволяют думать, что кордипин-XЛ существенно не меняет активность вегетативной нервной системы, т.е. не оказывает проаритмического эффекта.

Отрицательной динамики ЭКГ и изменений общих параметров крови и мочи на фоне лечения кордипином-XЛ не зарегистрировано, не выявлено и значимых изменений показателей углеводного и липидного профилей. Таким образом, лечение кордипином-XЛ не изменяло метаболический статус пациентов.

Побочные реакции выявлены у 4 (20%) больных. В течение первых 2–4 дней с момента начала терапии через 1–1,5 ч после утреннего приема препарата отмечалось чувство жара, которое исчезало через 2–2,5 ч. Периферические отеки в течение 8 нед наблюдения были отмечены у 2, ощущения сердцебиения– у 1 и гиперемия лица– у 1 пациента. Эти явления были нерезко выраженными, купировались самостоятельно и не потребовали отмены препарата.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что нифедипин в виде лекарственной формы с пролонгированным контролируемым высвобождением активного вещества (кордипин-XЛ, фирма KRKA) представляет собой высокоэффективный препарат для монотерапии при мягкой и умеренной гипертонической болезни. Терапия кордипином-XЛ не оказывает отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен, хорошо переносится больными и не дает существенных побочных реакций.

3. Агонист имидазолиновых рецепторов - рациональный выбор в терапии пациентов молодого возраста с артериальной гипертензией

Обследовано 66 пациентов с артериальной гипертензией I степени (АГ I ст.). На основе данных суточного мониторинга АД (СМАД) больные были разделены на лиц с лабильным (ЛАГ) и стабильным (САГ) гипертензионным синдромом (ГС). В течение 4 недель проводили пероральную монотерапию моксонидином (препарат физиотенз - ФИЗ) в суточной дозе 0,2 мг. Клиническую эффективность препарата оценивали путем изучения влияния ФИЗ на суточный профиль АД, параметры 24-часовой ритмокардиограммы (РКГ), оцениваемые методом спектрального анализа.

Результаты влияния ФИЗ на параметры СМАД, РКГ суммированы следующим образом: независимо от исходной степени стабильности ГС у больных АГ ФИЗ существенно снижал абсолютные цифры систолического и диастолического АД, нагрузку АД как в дневное, так и ночное время. Степень ночного снижения АД отчетливо возрастала, а суточная вариабельность АД заметно снижалась лишь у пациентов с САГ I ст. На фоне терапии ФИЗ заметно уменьшился вклад симпатообусловленных параметров суточной РКГ в каждой из групп больных АГ, но особенно выраженно- у лиц с САГ I ст.

Проблема повышенного артериального давления (АД) у лиц молодого возраста привлекает внимание кардиологов экономически развитых стран. Подавляющее большинство случаев эссенциальной АГ у молодых пациентов представлено мягкими формами. Сегодня общепризнанной является концепция раннего начала медикаментозной терапии АГ, особенно при наличии факторов риска заболевания, поражения органов-мишеней и так называемых ассоциированных заболеваний [1, 2]. В настоящее время практический врач располагает достаточным арсеналом гипотензивных препаратов, позволяющих добиться нормализации АД у большинства пациентов с АГ. Применительно к лицам молодого возраста особую значимость приобретает подбор оптимальной монотерапии АГ с учетом особенностей состояния гемодинамики, нейрогуморальной регуляторной системы, характера гипертензионного синдрома (ГС). В последнее десятилетие список гипотензивных препаратов пополнился новым классом соединений - агонистами имидазолиновых рецепторов, механизм действия которых заключается в угнетении симпатической активности и снижении АД за счет воздействия на центральные имидазолиновые рецепторы, расположенные в вентролатеральных отделах продолговатого мозга. Главным представителем данного класса лекарств является моксонидин. Цель настоящего исследования - оценить клиническую эффективность моксонидина (препарат физиотенз фирмы "Solvay Pharma", Германия) при АГ в зависимости от степени стабильности повышения АД в течение суток.

Обследовано 66 мужчин (средний возраст-26,8±2,35 лет), страдающих АГ I степени (АГ I ст.). Диагноз АГ I ст. устанавливали в соответствии с критериями ВОЗ [2]. Предварительно больным с АГ при соблюдении общегоспитального режима проводили суточный мониторинг АД (СМАД). В дневное время суток (6.15-23.00) регистрацию АД осуществляли каждые 15, а ночью (23.30-6.00)- каждые 30 мин. На основе данных СМАД определяли характер ГС. При отнесении больных в группу со стабильной (САГ, n=28) или лабильной (ЛАГ, n=38) АГ I ст. ориентировались на критерии, предложенные WB.White и соавт. (1989) [3]. ГС считали стойким при условии, если среднесуточный индекс времени (ИВ - процент измерений, превышающих 140/90 мм рт. ст. днем и 120/80 мм рт. ст. ночью) составлял не менее 50%. При ИВ АД менее 50% ГС расценивали как лабильный.

Физиотенз (ФИЗ) назначали пациентам с АГ в течение 4 нед в суточной дозе 0,2 мг на один прием. Клиническую эффективность оценивали путем изучения влияния ФИЗ на суточный профиль АД, параметры 24-часовой ритмокардиограммы (РКГ), оцениваемые методом спектрального анализа. СМАД и запись РКГ проводили дважды: за 1-2 дня до начала приема препарата и на фоне последнего дня медикаментозной терапии. Циркадный профиль АД у обследованных лиц изучали при помощи системы "Кардиотехника-4000 АД" (фирма "ИНКАРТ", Россия). Наряду со среднесуточными, дневными, ночными величинами систолического и диастолического АД (САД и ДАД, мм рт. ст.), определяли ИВ САД, ИВ ДАД, вариабельность АД (В САД и В ДАД) и суточный индекс (СИ САД и СИ ДАД), оцениваемый по степени ночного снижения АД (СтНС АД).

С целью изучения функционального состояния вегетативной нервной системы (ВНС) использовали метод спектрального анализа кардиоинтервалов РКГ, регистрируемой наряду с АД в течение суток. Считается твердо установленным, что колебаниям сердечного ритма свойственен периодический волновой характер. Метод спектрального анализа РКГ (САРКГ) весьма информативен в отношении изучения волн структуры ритма сердца, позволяя количественно оценить симпатические и парасимпатические влияния на миокард [4, 5].

В соответствии с преобразованием Фурье, периодика ритма сердца представлена медленными волнами (МВ) I и II порядка и быстрыми волнами Майера. МВ I порядка представляют собой сверхмедленные колебания с периодом 30-80 с, соответствуя особонизкочастотному (VLF, 0,01-0,04 Гц) диапазону спектра ритма и отражая, главным образом, выраженность симпатического тонуса. МВ II порядка, период которых составляет 10-30 с, соответствует низкочастотному диапазону (LF, 0,04-0,15 Гц), характеризуя влияние обоих звеньев ВНС на активность синусового узла. Эфферентная вагусная активность создает основной вклад в высокочастотную (НF, 0,15-0,4 Гц) область спектра сердечного ритма, представленную быстрыми (дыхательными) волнами (БВ) с периодом колебаний 2-10 с. Общая мощность спектральной кривой (Total power, TP) определяется дисперсией (мсВ) интервалов R-R. Мощность LF- и HF-диапазонов измеряли как в абсолютных величинах (мс2), так и в нормализованных единицах (L.Fnorm, H.Fnorm; %), представляющих собой соотношение абсолютной мощности каждой спектральной компоненты к общей мощности за вычетом МВ II-составляющей ритма [6]: LFnorm=LF/(TP-VLF) .100%; HFnorm=HF/(TP-VLF) .100%. Кроме того, использовали комбинированный параметр VLF/HF (усл. ед.), количественно отражающий соотношение симпатических и парасимпатических воздействий на активность синусового узла. Оценку спектральной плотности РКГ и расчет перечисленных показателей осуществляли с помощью специально разработанных компьютерных программ на базе медицинской диагностической системы "Валента" (Россия, 1995). Числовые результаты обрабатывали на персональной ЭВМ методами вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента.

Терапия ФИЗ характеризовалась хорошей переносимостью и отсутствием каких-либо побочных эффектов у каждого из включенных в исследование пациентов.

Характер изменений показателей СМАД у обследованных лиц на фоне приема ФИЗ отражен в табл. 1. Как следует из табл. 1, ФИЗ достоверно снижал среднесуточные и дневные величины АД у пациентов в каждой изучаемой группе (среднесуточное САД: ЛАГ I ст.- на 16%, p<0,01; САГ I ст.- на 13%, p<0,05; среднесуточное ДАД: ЛАГ I ст.- на 17%, САГ I ст.- на 19%, p<0,05; дневное САД: ЛАГ I ст.- на 14%, САГ I ст.- на 13%, p<0,05; дневное ДАД: ЛАГ I ст.- на 15%, САГ I ст.- на 19%, p<0,05). Ночные величины САД за время приема препарата также значительно уменьшились при ЛАГ и САГ (ЛАГ I ст.- на 11%, САГ I ст.- на 12%, p<0,05). Ночные величины ДАД достоверно снижались лишь при САГ I ст. (на 14%, p<0,05), при этом, у пациентов с ЛАГ I ст. этот показатель уменьшился незначительно (p>0,05). Существенные изменения среднесуточных и дневных величин ИВ АД наблюдались в период терапии ФИЗ у обследованных лиц каждой группы (среднесуточный ИВ САД: ЛАГ I ст.- на 30%, p<0,01; САГ I ст.- на 29%, p<0,05; среднесуточный ИВ ДАД: ЛАГ I ст.- на 37%, САГ I ст.- на 30%, p<0,05; дневной ИВ САД: ЛАГ I ст.- на 22%, p<0,05; САГ I ст.- на 42%, p<0,001; дневной ИВ ДАД: ЛАГ I ст.- на 26%, p<0,05; САГ I ст.- на 33%, p<0,01). Ночные значения ИВ САД при ЛАГ существенно не изменялись. Ночной ИВ САД у больных с САГ I ст. на фоне терапии ФИЗ отчетливо снизился (на 30%, p<0,01). Ночной ИВ ДАД при ЛАГ I ст. под воздействием ФИЗ значимо не изменился, а у пациентов с САГ I ст. снизился на 23% (p<0,05). Динамика вариабельности АД, отмеченная на фоне терапии моксонидином, в определенной мере оказалась связанной со степенью стабильности ГС. Так, среднесуточная, дневная, ночная величины В САД.

Таблица 1. Динамика показателей СМАД у больных с АГ на фоне терапии физиотензом (моксонидином) (М±m)

Показатель Группы больных ЛАГ I ст. САГ I ст. до после до после Среднесуточные САД, мм рт. ст. 140±5,81 117±5,41** 148±6,60 130±4,32* ДАД, мм рт. ст. 84±4,30 70±3,97* 85±5,76 69±4,98* ИВ САД, % 43,9±3,10 31,0±2,81** 66,3±6,61 47,4±4,44* ИВ ДАД, % 23,8±3,42 14,7±1,31* 54,1±5,54 37,7±3,13* В САД, мм рт. ст. 17,3±1,39 14,9±1,34 21,6±1,99 14,6±1,37* В ДАД, мм рт. ст. 14,5±1,07 12,6±1,24 18,7±1,75 11,8±1,18** СИ САД 13,4±1,24 16,4±1,61 12,6±1,23 17,6±1,44* СИ ДАД 13,1±1,11 15,1±1,34 13,0±1,23 17,5±1,53* Дневные САД, мм рт. ст. 144±5,90 125±4,70* 150±5,83 131±4,62* ДАД, мм рт. ст. 85±4,14 72±3,26* 92±5,46 75±3,63* ИВ САД, % 43,1±2,47 33,7±2,12* 70,3±6,99 40,9±4,01** ИВ ДАД, % 31,3±2,31 23,0±2,33* 57,5±5,62 38,7±3,24** В САД, мм рт. ст. 17,2±1,56 15,9±1,75 26,0±2,31 19,1±1,43* В ДАД, мм рт. ст. 12,7±1,34 15,9±1,75 20,7±2,01 13,7±1,16** Ночные САД, мм рт. ст. 115±5,61 102±4,36* 141±5,51 124±3,61* ДАД, мм рт. ст. 71±3,13 66±3,36 84±3,61 73±3,32* ИВ САД, % 38,6±3,39 34,0±3,12 64,29±6,88 35,0±3,44** ИВ ДАД, % 34,4±3,12 30,1±3,1 50,5±3,58 39,1±3,13* В САД, мм рт. ст. 13,1±1,48 11,1±1,12 21,3±2,3 14,2±1,57* В ДАД, мм рт. ст. 12,5±1,25 9,43±1,10 17,7±1,63 11,8±1,33** ЧСС среднесут., в 1 мин 70,4±3,12 69,0±3,26 74,3±3,3 68,0±3,13

Примечание. Различия между показателями СМАД у больных с АГ до и после медикаментозной терапии статистически значимы (*p<0,05; **p<0,01).

В ДАД у пациентов с ЛАГ существенных изменений не претерпели, в то время как у пациентов с САГ они заметно уменьшились (среднесуточная В САД- на 32%, p<0,05; среднесуточная В ДАД - на 37%, p<0,01; дневная В САД - на 26%, p<0,05; дневная В ДАД- на 34%, p<0,01; ночная В САД - на 33%, p<0,01; ночная В ДАД - на 33%, p<0,01). СтНС АД, оцениваемая по суточному индексу АД, на фоне приема ФИЗ претерпела определенные изменения. У пациентов с ЛАГ I ст. существенных сдвигов СИ САД и СИ ДАД не наблюдалось (p>0,05). У больных САГ I ст. СИ САД и СИ ДАД увеличились достоверно (на 60 и 35%, соответственно, p<0,05). Существенных изменений ЧСС на фоне терапии ФИЗ ни в одной из групп не выявлено (p>0,05).

Изменения показателей суточной вариабельности сердечного ритма при АГ на фоне приема ФИЗ отражены в табл. 2. Прием ФИЗ пациентами с ЛАГ и СМАГ в течение 4 нед не приводил к выраженным изменениям таких параметров суточной РКГ, как общая мощность спектра (TP), величина БВ спектра, выраженная в абсолютных и нормализованных единицах, а также комбинированный показатель VLF/HF (p>0,05). Существенное снижение величин МВ I и II порядка суточной РКГ, обусловленное назначением ФИЗ, наблюдалось в каждой группе (ЛАГ I ст.: VLF- на 26%, LF- на 22%, LFnorm- на 18%, p<0,05; САГ I ст.: VLF- на 28%, LF- на 22%, LFnorm- на 17%, p<0,05).

Таблица 2. Динамика показателей суточной РКГ у больных с АГ на фоне приема физиотенза (моксонидина) (М±m)

Показатель Группы больных ЛАГ I ст. САГ I ст. до после до после VLF (МВ I), мс2 2364±227 1749±134* 2612±252 1862±162** LF (МВ II), мс2 664±55,3 517±33,2* 631±66,3 468±38,2** HF (БВ), мс2 357±22,7 364±19,3 493±47,6 387±23,5 TP, мс2 3094±308 2667±265 3720±341 2849±261 LFnorm, % 56,4±2,74 46,7±2,84* 79,6±4,86 66,1±4,43* HFnorm, % 42,5±4,65 50,9±4,31 21,2±2,06 28,3±2,70 VLF/HF, усл. ед. 6,82±0,44 4,96±0,21 5,31±0,19 4,78±0,118

Примечание. Различия между показателями суточной РКГ до и на фоне медикаментозной терапии статистически значимы (*p<0,05; **p<0,01).

Полученные в данной работе сведения о влиянии ФИЗ на показатели суточного профиля АД в целом соответствуют результатам ряда клинических исследований, в которых была продемонстрирована достаточная гипотензивная эффективность моксонидина при АГ. По данным различных авторов [7-10], отличный или хороший гипотензивный эффект (достоверное снижение среднесуточных величин САД и ДАД) установлен у 60-80% больных с АГ при длительной монотерапии этим препаратом. Наряду с изменениями абсолютных цифр АД, в настоящем исследовании было установлено существенное ослабление среднесуточной и дневной нагрузки давлением, ассоциируемой с понятием "индекс времени", у больных с АГ I ст. независимо от исходной степени стабильности повышения АД. Наряду с выраженным в большей или в меньшей степени гипотензивным действием определенным достоинством данной группы лекарств (что также было подтверждено в нашем исследовании) является способность значимо не изменять суточную кривую цифр АД, соответствующую 24-часовому биологическому ритму [11]. Заслуживает внимания определенная селективность влияния ФИЗ на динамику ночных показателей АД у пациентов с лабильным и стабильным ГС. Так, уменьшение абсолютных ночных цифр АД, ИВ и СтНС АД было выявлено лишь у пациентов с САГ. Эти данные можно соотнести с данными других авторов [12], сообщающих о недостаточном снижении САД и ДАД в ночное время суток у части пациентов с АГ. Несмотря на имеющиеся в литературе сообщения о положительном влиянии моксонидина на суточную изменчивость цифр [6], все же важно подчеркнуть установленный факт обусловленного приемом ФИЗ уменьшения вариабельности АД у обследованных лиц с АГ и, особенно, у пациентов со стабильным ГС. Таким образом, назначение ФИЗ молодым пациентам с АГ вообще и с САГ I ст., в частности, оказывало модулирующее воздействие на показатели СМАД, с которыми ассоциируется раннее поражение органов-мишеней и неблагоприятный прогноз течения заболевания.

В наших предыдущих работах [1, 13], в которых также использовался принцип предварительного подразделения больных АГ в зависимости от степени стабильности повышения АД в течение суток, именно у лиц со стабильным ГС выявлены важные особенности внутрисердечной, системной гемодинамики и нейрогуморальной регуляции кровообращения, позволяющие рассматривать данную категорию пациентов с АГ как наиболее неблагополучную с точки зрения раннего поражения органов-мишеней и неблагоприятного прогноза дальнейшего течения заболевания.