Научная работа: Гены в нашей жизни
В настоящее время сформировалось несколько направлений использования молекулярных тестов в онкологии.
1) Раннее выявление опухолей наиболее часто основывается на определении мутаций ras и p53, обнаружение которых позволяет в некоторых случаях судить о стадии опухолевого процесса. Информативным ранним маркером рака толстой кишки служат мутации гена АРС, обнаруживаемые более чем в 70% аденом. Микросателлитные маркеры высоко эффективны в ранней диагностике рака мочевого пузыря и простаты. Широкий спектр опухолей может быть диагностирован с использованием протоколов активности телоизомеразы.
2) Метастазирование и распространенность опухоли также могут оцениваться с применением молекулярных тестов. Наиболее часто для этих целей используют RT-PCR метод выявления изменений экспрессии генов в опухолевых клетках.
3) Анализ цитологических и гистологических препаратов с помощью молекулярных тестов находит все более широкое применение. Примером может служить определение HPV вирусов при раке шейки матки, а также применение молекулярных тестов для выявления мутаций онкогенов непосредственно на гистологических срезах.
4) Промежуточные биомаркеры служат для выявления клональных и генетических изменений, позволяющих предсказать появление опухолей. Эти маркеры успешно используются для оценки эффективности онкопротекторов на популяционном уровне.
5) Генетическое тестирование онкологического риска стало возможным в связи с открытием генов предрасположенности к онкологическим заболеваниям, что оказалось особенно актуальным для оценки риска среди членов так зазываемых "высоко раковых" семей.
ДНК-тестирование успешно применяется при различных наследуемых опухолях: ретинобластоме, полипозе кишечника, множественных эндокринных опухолях второго типа (MEN2) вслед за клонированием генов предрасположенности к раку молочной железы и яичников (BRCA I BRCA 2) развернулось широкое обследование групп риска семейного рака данных локализаций.
Одна из существенных проблем, возникающих при диагностике семейной предрасположенности к РМЖ, касается социальных и психологических последствий выявления у пациентов данных мутаций.
Однако при правильной организации генетического консультирования и соблюдения этических норм и принципа конфиденциальности применения молекулярных тестов в группах риска, безусловно, полезно и необходимо.
В заключение следует подчеркнуть, что внедрение современных методов молекулярной диагностики в широкую онкологическую практику неизбежно потребует серьезного технического перевооружения существующих клинических лабораторий, а также специально подготовленного персонала. Сами методы диагностики при этом должны пройти масштабные клинические испытания с учетом принципов рандомизации.
Влияние наследственности на агрессивность и преступность
Данные о влиянии наследственности на агрессивность были получены при исследовании одной голландской семьи, в трех поколениях которой 14 мужчин (дяди, братья, племянники) проявляли нарушения поведения (попытки поджогов, эксгибиционизм и др.), импульсивную агрессивность и умственную отсталость. Исследование началось с того, что одна из женщин этой семьи обратилась за консультацией к врачу, так как опасалась за здоровье своих будущих детей.
Изучение родословной показало, что это не просто дурной характер, а заболевание, связанное с Х-хромосомой: оно передавалось через женщин, которые при этом были вполне здоровыми, и проявлялось только у мужчин.
Из крови членов исследуемой семьи выделили ДНК и определили, что все больные имеют общий участок Х-хромосомы, в котором расположен ген моноаминоксидазы А, одного из ферментов, разрушающего моноамины (серотин, дофамин, норэпинефрин и др.). У всех обследованных больных мужчин из этой семьи имелась точечная мутация в гене моноаминоксидазы А. В результате мутации кодон ЦАГ, кодирующий аминокислоту глутамин, превратился в кодон ТАГ – сигнал остановки синтеза белка. Из-за отсутствия моноаминоксидазы содержание дофамина и серотонина у больных было значительно выше нормы. У здоровых мужчин эта мутация отсутствовала, а у женщин – носительниц мутации в Х-хромосоме вторая хромосома была нормальной и обеспечивала синтез моноаминоксидазы.
При введении такой же мутации в ген моноаминоксидазы А мышей они превращались в безумных убийц, атакуя других мышей без всякого повода. Однако автор исследования голландской генетик Ганс Бруннер не считает, что он открыл «ген агрессивности». Ведь даже в одной семье, у мужчин, имеющих одну и ту же мутацию, степень агрессивности и спектр нарушений поведения значительно различались. Поведение – слишком сложная система, чтобы считать, что какая-либо его форма определяется одним конкретным геном.
Устойчивость к действию алкоголя, никотина, наркотиков
Гены, определяющие пристрастие к алкоголю или курению, пока не найдены. Однако люди различаются по устойчивости к действию этих веществ, и некоторые молекулярные механизмы формирования зависимости или устойчивости известны.
Устойчивость к действию алкоголя связана с активностью ферментов алькогольдегиддрогеназы и ацетальдегиддегидрогеназы. Активность этих ферментов у разных людей различается, что обуславливает их большую или меньшую устойчивость к действию спиртного. Выявлено участие дофаминовой и серотониновой систем в формировании зависимости от алкоголя. Известны три механизма формирования зависимости от никотина. Никотин достигает мозга и связывается с белком, называемым нейрональным никотиновым ацетилхолиновым рецептором, который участвует в процессах обучения и формирования памяти. В норме этот белок активируется ацетилхолином, естественным нейромедиатором, но по неизвестной причине реагирует и на растительный яд – никотин. При действии никотина на этот рецептор улучшается кратковременная память и облегчается концентрация внимания. Другой механизм стимуляции мозга никотином – освобождение дофамина – тот же самый, через который действуют наркотики кокаин, амфетамин и морфин. Кроме того, дым сигарет содержит вещество, ингибирующее моноаминоксидазу. У курильщиков ее содержание на 40 % ниже нормы. Это приводит к усилению действия моноаминов: дофамина, серотина, норэпинерина. Ингибиторы моноаминокси