Реферат: Ефективність різних варіантів нейропротекторної терапії при кетоацидотичних кризах у хворих на цукровий діабет

Для вивчення впливу перенесеного КАК на функціональний стан головного мозку, оцінки віддалених результатів лікування та виявлення ймовірної залежності їх від якості ІТ проводили нейропсихологічне дослідження в 3 етапи (при виході з коми, на 5 та на 27–30 доби від початку ІТ). Ментальний статус оцінювали за такими когнітивними функціями, як увага, пам’ять, мислення.

Стійкість уваги визначали за “Коректурною пробою” з використанням таблиць В.Я. Анфімова, що дозволяє оцінити обсяг і концентрацію уваги. Таблиці були адаптовані нами для даної категорії хворих: було збільшено розмір шрифту й зменшено кількість літер у рядку з 40 до 30, з наступним введенням поправочного коефіцієнту (1,33) при обчисленні коефіцієнту стійкості уваги (КСУ) для отримання результатів, порівняльних з загальноприйнятими.

Короткострокову та довгострокову пам’ять вивчали за методикою “10 слів” у вигляді тексту з 10 не зв’язаних логічно слів, з попереднім п’ятиразовим їх повторенням протягом короткого часу й відстроченим (через 30 хвилин) шостим повторенням, проведеним без попереднього зачитування, з побудовою “кривої запам’ятовування” для визначення динаміки вербальної пам’яті й стомлюваності.

Образне мислення вивчали за методикою “Виключення понять”, що дозволяє оцінити сформованість понятійної сфери пацієнта, здатність до класифікації й аналізу. Суть методики полягала в наступному: пацієнтам пропонувалися 10 рядів слів. У кожному рядку чотири слова були об’єднані загальним родовим поняттям, п’яте слово до нього не належало. У кожному випадку необхідно було вказати в списку зайве слово, а також назвати родове поняття для чотирьох слів, які залишились. При оцінці результатів ураховувалася кількість правильних відповідей, точність підбору родового поняття для чотирьох слів і підставу для виключення п’ятого слова.

Отримані в процесі дослідження результати були оброблені за допомогою ліцензійної програми “Microsoft Excel 2003” (11.8211,8202 SP3. Номер продукту 74017-640-3377906-57915) у середовищі “Windows XP–2002” з використанням IBM-586-MMX. Оцінка вірогідності проводилася за t-критерієм Ст’юдента.

Результати роботи та їх обговорення. Аналіз вихідного стану хворих виявив, що КАК викликають багаторівневі зміни в життєво важливих системах організму, що призводить до порушення основної функції головного мозку – свідомості. Так, при наявності тяжкого ступеня КАК тяжкість стану хворих за шкалою APACHE II оцінювалася в 22,7 ± 3,4 балів, а зміни у неврологічному стані за ШКГП відповідали 19,5 ± 7,2 балам, що підтверджувало наявність прекоми/коми.

Порушення обміну О2 на етапі надходження із легень характеризувалися зниженням парціального тиску кисню у крові, що притікає до головного мозку (РаО2) на 18,8% (р<0,05) від норми, що свідчило про помірне зниження дифузійних властивостей альвеолярно-капілярної мембрани та обумовлювало зниження насичення гемоглобіну киснем крові, що притікає до головного мозку (SаО2) на 13,8% (р<0,05) від норми. Помірна гіпоксемія незначно (на 4,6% від норми, р<0,05) зменшувала вміст кисню у крові, що притікає до головного мозку (СtaО2). Аналіз гемодинамічної складової газообміну виявив, що УО був нижчим від норми на 34,4% (р<0,05), УІ – на 29,6% (р<0,05). Разом з тим, ЧСС перевищувала норму на 57,9% (р<0,05), а ЗПСО – на 52,03% (р<0,05). Це обумовлювало відносно гіпердинамічний тип гемодинаміки (СІ – 4,1 ± 0,3 л/хв×м2) з вираженою гіпервазотонією, що дозволяло забезпечити DO2 на рівні 671,9 ± 5,9 мл/хв×м2 або на 8,6% (р<0,05) понад норму. Формування компенсаторного механізму у вигляді десатурації артеріальної крові (парціальний тиск кисню у крові, що відтікає від головного мозку (РjО2) становив 43,7% від норми) сприяло збільшенню понад норму VO2 – до 40,1% (р<0,05), коефіцієнта утилізації кисню (КУО2) – до 29,4% (р<0,05). Проте, цього було недостатньо для забезпечення високих метаболічних потреб тканин. Так, аналіз виявив, що рівень глюкози перевищував норму як у крові, що притікає до головного мозку (на 369,7%, р<0,01), так і у крові, що відтікає від нього (на 418,2%, р<0,01). Це свідчило про відсутність надходження основного енергетичного субстрату – глюкози до клітин головного мозку та про наявність енергодефіциту на клітинному рівні, незважаючи на велику кількість енергетичного субстрату (“голод серед достатку”). Енергодефіцит в організмі та в головному мозку, зокрема, підтверджувався збільшенням лактату у крові, що притікає до мозку (на 175% понад норму, р<0,01) та у крові, що відтікає від нього (на 197,8% понад норму, р<0,01). Метаболічні зсуви гіпоксичного характеру призводили до декомпенсованого метаболічного ацидозу. Так, рНа достовірно знижувалася до 7,0, а рНj – до 6,9. Це супроводжувалося достовірним накопиченням недоокислених продуктів обміну: ВЕ у крові, що притікає до головного мозку та відтікає від нього, знижувався відповідно на 1569% (р<0,01) та на 5675% (р<0,01) від норми. Тобто, в умовах КАК на тлі ЦД 1 типу формувалася “гіпоксія без гіпоксемії” що, у першу чергу, негативно впливало на функціональний стан клітин з високим рівнем метаболізму, зокрема, головного мозку та пояснювало клінічні прояви КАК у вигляді порушень свідомості до прекоми/коми. Водночас, це припускало перспективність використання нейрометаболічних препаратів на тлі КАК.

Порівняльний аналіз особливостей змін у кисневому бюджеті, церебральному метаболізмі та механізмах їх забезпечення у хворих з різними варіантами нейропротекторної ІТ виявив наступне.

Швидкість відновлення основної функції головного мозку – свідомості залежала від варіанту нейропротекторної терапії. Так, у групах хворих, що отримували реамберин та сполучення його з актовегіном, на 1 добу лікування оцінка свідомості перевищувала вихідний рівень, відповідно, на 45,1% – 55,03% (р>0,05), рівень стандартної терапії – на 25,7% – 29,7% (р<0,05). У групі хворих, що отримували актовегін, темп відновлення був меншим і складав 42,6% (р>0,05) від вихідного рівня або всього на 14,4% (р>0,05) перевищував рівень стандартної терапії. Це свідчило про синергічну дію сполучення актовегіну з реамберином та відповідало поновленню свідомості до сопору. На 2 добу спостереження позитивна динаміка зберігалася. На цьому етапі хворі 4 групи практично відновлювали свідомість до норми, тоді як у хворих інших груп темп відновлення свідомості був меншим. Так, на даному етапі дослідження рівень свідомості у хворих 3 групи відповідав оглушенню або був меншим від норми на 14% (р<0,05), а у хворих 1 та 2 груп знаходився на рівні сопору без вірогідної різниці між групами. На 3 добу спостереження у хворих 4 групи ми відзначали ясну свідомість, тоді як у хворих, що отримували реамберин, рівень свідомості відповідав оглушенню, а у хворих 1 та 2 груп – знаходився на рівні сопору. І тільки на 5 добу лікування ми відзначали повне відновлення свідомості незалежно від варіанту ІТ. Таким чином, відновлення свідомості було прискорено на 8,7± 4,3 годин (р<0,05) у групі з актовегіном, на 10,8 ± 4,6 годин (р<0,05) у групі з реамберином та на 19,2 ± 3,8 годин (р<0,05) у групі хворих, що отримували комбінацію актовегіну і реамберину, проти хворих із стандартною ІТ.

Аналіз надходження О2 із легень виявив, що, незалежно від варіанту ІТ, на 1 добу лікування РО2 у крові, що притікає до головного мозку, був нижчим від норми на 13,7% (р<0,05) та вірогідно не відрізнявся від вихідного рівня, тоді як ступінь десатурації її залежав від варіанту ІТ. Так, у 3 та 4 групах РО2 у крові, що відтікає від головного мозку, був нижчим від норми, відповідно, на 25,1% (р<0,05) та 22,9% (р<0,05) і перевищував рівень 1 групи на 20,6% (р>0,05) та на 24,1% (р<0,05), відповідно. І тільки у хворих 1 групи РjО2 становив 62,2% (р<0,05) від норми, що свідчило про наявність в них найбільших метаболічних зсувів. На 2 добу лікування у перших трьох групах дослідження рівень РаО2 не мав тенденції до зростання відносно попереднього етапу спостереження і тільки у хворих 4 групи, які отримували сполучення актовегіну з реамберином, виникала тенденція до нормалізації показника, оскільки значення його до 11,5% (р<0,05) перевищувало попередні групи. Це було на 7,2% (р<0,05) меншим від норми. Саме у хворих цієї групи ми відзначали нормалізацію показника вже на 3 добу лікування, тоді як у хворих 2 та 3 груп РаО2 не досягав норми, відповідно, на 7,5% (р<0,05) та на 9,3% (р<0,05), вірогідно не відрізняючись між групами, а у хворих, що отримували стандартну терапію, дефіцит РаО2 був найбільшим і становив 14,1% (р<0,05) від норми. Дана тенденція зберігалася і на 5 добу спостереження.

Аналіз РО2 у крові, що відтікає від головного мозку, на 2 добу виявив залежність рівня його від варіанту нейрометаболічної терапії. Так, у хворих 1 і 2 груп значення РjО2 становили, відповідно, 74,4% (р<0,05) та 77,9% (р<0,05) від норми, тоді як у хворих, що отримували реамберин або його сполучення з актовегіном, вони вірогідно не відрізнялися від неї, залишаючись у зоні норми у подальшому. Це дозволяло дійти висновку про нормалізацію дифузійних властивостей альвеоло-капілярної мембрани з 3 доби лікування, що обумовлювало зменшення потреби у десатурації венозної крові. Про стійку тенденцію до нормалізації обміну О2 свідчила динаміка відновлення SО2 у крові, що притікає до головного мозку та відтікає від нього.

Викладене вище підтверджувалося динамікою CtО2 у крові, що притікає до головного мозку, та різницею концентрацій загального кисню в крові, що притікає до головного мозку та відтікає від нього (Ct(a-j) О2). Так, на 1 добу спостереження нами не виявлено вірогідних відмінностей у CtаО2 між групами хворих. Рівень дефіциту останнього коливався від 12,1% у хворих 1 групи до 8,7% – у хворих 3 групи. При загальній тенденції до підвищення CtаО2 у жодній із груп спостереження не досягав референтної норми до 5 доби лікування. Водночас, ми відзначали вірогідні відмінності у рівні вмісту кисню у крові, що відтікає від головного мозку (CtjО2), які були пов’язані з особливостями нейропротекторної терапії. Тільки у хворих 4 групи дефіцит CtjО2 був найменшим вже з 2 доби спостереження. У хворих 1 та 2 груп на 1 добу спостереження Ct(a-j) О2 не відрізнялася вірогідно від вихідної, перевищуючи норму, відповідно, до 29,7% (р<0,05) – 28,9% (р<0,05). І якщо Ct(a-j) О2 у хворих, які отримували актовегін, приходила до норми вже з 3 доби спостереження, то у хворих 1 групи, які отримували стандартну ІТ, значення її перевищувало норму до 13,5% (р<0,05) навіть на 5 добу дослідження. У групі хворих, які отримували реамберин, показник перевищував норму на 14,5% (р<0,05) на 1 добу спостереження, на 36,2% (р<0,05) – на 2 добу, на 28,3% (р<0,05) – на 3 добу, достовірно не відрізняючись від неї з 5 доби. Тільки у 4 групі хворих, які отримували сполучення актовегіну з реамберином, Ct(a-j) О2 вірогідно не відрізнялася від норми вже з 1 доби спостереження, що підтверджувало позитивний синергічний вплив нейрометаболічних препаратів на кисневий бюджет головного мозку.

Аналіз особливостей обміну О2 на етапі його транспортування виявив негативну динаміку в DО2 на 1 добу спостереження у хворих 1 та 2 груп. У хворих, що отримували стандартну ІТ, DО2 зменшувалася на 18,1% (р<0,05) від вихідної, що було на 9,6% (р<0,05) меншим від норми. На інших етапах дослідження DО2 при стандартній ІТ не досягала значень референтної норми до 5 доби лікування. У хворих 2 групи, які отримували актовегін, динаміка змін у DО2 на 1 та 2 доби лікування була аналогічною, тобто рівень DО2 не досягав норми, відповідно, на 13,7% (р<0,05) та 15,4% (р<0,05). Але, починаючи з 3 доби і до кінця спостереження, DО2 вірогідно не відрізнялася від норми. У хворих 3 та 4 груп динаміка змін DО2 мала протилежний характер. Так, у хворих цих груп ми не відзначали зменшення доставки нижче від норми на жодному з етапів дослідження. І якщо приріст DО2 на тлі сполученого використання актовегіну і реамберину перевищував значення його у хворих 3 групи на 1 та 2 доби спостереження, то з 3 доби приріст DО2 був достовірно більшим у хворих, які отримували один реамберин. Це свідчило про незначний вплив актовегіну на DО2, підтверджувало збільшення DО2 на тлі реамберину, ймовірно, за рахунок його гемодинамічних ефектів, та доводило наявність синергічної дії препаратів при їх поєднаному використанні.

Аналіз гемодинамічної складової DО2 у досліджуваних групах виявив, що на 1 добу лікування УІ у хворих перших двох груп був меншим від норми, відповідно, на 33,6% (р<0,05) та на 32,8% (р<0,05), та вірогідно не відрізнявся від вихідного рівня. У хворих, що отримували реамберин або сполучення його з актовегіном, виникала тенденція до збільшення УІ, відповідно, на 13,3% та 25,6% (р>0,05) проти вихідного рівня. На 2 добу спостереження величина УІ залежала від варіанту ІТ. Так, ми відзначали зростання УІ на 13,3% (р>0,05) від вихідного рівня у хворих 1 групи та на 24,1% (р>0,05) і на 37,2% (р<0,05) від вихідних значень або на 9,5% (р>0,05) та на 9,1% (р>0,05) проти попереднього етапу у хворих 3 та 4 груп. На цьому етапі дослідження значення УІ вірогідно не відрізнялися від вихідного рівня у хворих при ІТ з актовегіном. На 3 та 5 доби спостереження УІ відповідав референтній нормі або дещо перевищував її у хворих 3 та 4 груп. УІ становив, відповідно, 77,8% (р<0,05) – 84,5% (р<0,05) від норми у хворих 1 групи та 80,3 (р>0,05) – 90,6%(р>0,05) у хворих 2 групи.

При цьому аналіз показав, що на 1 добу спостереження ЗПСО перевищував норму від 22,3% (р<0,05) до 31,9% (р<0,05) у всіх досліджуваних групах без вірогідних відмінностей між ними. На 2 добу спостереження у хворих 1 та 2 груп не відзначалося тенденції до зниження ЗПСО, тоді як у хворих 3 та 4 груп ЗПСО знижувався та наближався до значень норми. У подальшому, на 3 та 5 доби лікування, ми відзначали залежність ЗПСО від варіанту ІТ. Так, у хворих, що отримували стандартну ІТ, ЗПСО перевищував норму, відповідно, на 21,2% (р<0,05) та на 26,8% (р<0,05). У хворих 2 групи він становив 19,4% (р<0,05) понад норму на 3 добу, перевищуючи її на 11,6% (р<0,05) на 5 добу. У хворих 3 та 4 груп, які отримували реамберин або його сполучення з актовегіном, ЗПСО вірогідно не відрізнявся від норми. У поєднанні з динамікою змін УІ на етапах дослідження та динамікою СІ це пояснювало формування гемодинамічних профілів під час лікування. Зокрема, у хворих 1 та 2 груп ми відзначали наявність відносно гіподинамічного типу на 1 добу спостереження з переходом його у відносно нормодинамічний на подальших етапах дослідження, що доводило відсутність гемодинамічних ефектів у актовегіну. Водночас, у хворих 3 групи, які отримували реамберин, відносно гіпердинамічний тип формувався вже з 1 доби та утримувався до кінця спостереження при відсутності супутньої гіпервазотонії з 2 доби дослідження. Це свідчило про наявність у реамберину гемодинамічної дії. Разом з тим, поєднання реамберину з актовегіном не призводило до синергічного впливу препаратів на гемодинамічний профіль. Це доводило, що застосування реамберину у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу сприяє поліпшенню DО2 завдяки прискореному переходу з відносно гіподинамічного на помірно гіпердинамічний тип гемодинаміки, а поєднання реамберину з актовегіном може сприяти зменшенню енергодефіциту за рахунок поліпшення доставки глюкози до клітин інсулінонезалежними механізмами. І дійсно, аналіз особливостей обміну О2 на етапі споживання його тканинами у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу виявив неоднозначні зміни по групах. Підвищене при надходженні до 40,1% (р<0,05) понад норму споживання О2 у хворих 1 та 2 груп знижувалося, відповідно, на 11,0% (р<0,05) та 13,7% (р<0,05) на 1 добу спостереження. Це перевищувало норму, відповідно, на 30,5% (р<0,05) та на 22,6% (р<0,05). На цьому етапі рівень VО2 у хворих 3 та 4 груп вірогідно не відрізнявся від вихідного. На 2 добу спостереження у хворих 1 групи, які отримували стандартну ІТ, рівень VО2 незначно зростав (на 7,5%, р>0,05, від попереднього) та вірогідно не відрізнявся від вихідного. З 3 до 5 доби у хворих цієї групи ми відзначали вірогідну тенденцію до нормалізації VО2. Однак і на 5 добу дослідження значення його на 11,1% (р<0,05) перевищувало норму. У хворих 2 групи, які одержували ІТ з актовегіном, динаміка змін VО2 різко відрізнялася від усіх груп. Це відображалося у швидкій та найбільш ефективній нормалізації VО2, значення якого вірогідно не відрізнялося від норми на 5 добу спостереження. Ці зміни ми пояснювали включенням інсулінонезалежних механізмів транспорту глюкози до клітин головного мозку та зменшенням під впливом цього енергетичних розладів в них. Тільки у хворих 3 групи, які отримували ІТ з реамберином, ми відзначали прогресуюче збільшення VО2: на 58,7% (р<0,05) від норми та на 16,7% (р<0,05) від вихідного рівня на 2 добу спостереження та на 61,8% (р<0,05) від норми і на 18,9% (р<0,05) від вихідного рівня на 3 добу. Тенденція до нормалізації VО2 у хворих цієї групи виникала тільки на 5 добу дослідження, коли рівень його перевищував норму всього на 28,9% (р<0,05), що було на 20,3% (р<0,05) менше від попереднього етапу. У хворих 4 групи, які отримували сполучення актовегіну і реамберину, VО2 на 1 добу дослідження вірогідно не відрізнялося від вихідного рівня. Чітка тенденція до нормалізації VО2 виникала з 2 доби спостереження, проте рівень його і на 5 добу перевищував норму на 28,4% (р<0,05) та не мав вірогідних відмінностей від рівня попередньої групи. Це дозволяло дійти до висновку, що додаткове введення до клітин енергетичних субстратів циклу Кребса потребує підвищеної кількості О2 для їх засвоєння, що не є цілком доцільним при наявності вихідного енергодефіциту, обумовленого метаболічними змінами у клітинах внаслідок ЦД, ускладненого КАК. І тільки сполучене вживання актовегіну, який забезпечує підвищений транспорт глюкози до клітин інсулінонезалежними механізмами, та реамберину як енергетичного субстрату дозволяє найбільшою мірою нормалізувати порушений ЦД енергообмін. Це підтверджувалося динамікою змін КУО2 та рівня лактату у досліджуваних групах.

На 1 добу спостереження початково високий рівень лактату у крові, що притікає до головного мозку, зменшувався незалежно від особливостей ІТ. На 2 добу дослідження відзначалися значні розбіжності по групах, що ми пов’язували із застосуванням того чи іншого нейрометаболічного препарату. У хворих, що отримували стандартну ІТ, при зниженні на 24,2% (р<0,05) від вихідного, рівень лактату у крові, що притікає до головного мозку, перевищував норму на 159,2% (р<0,01). У хворих, що отримували актовегін, зменшення його рівня було більшим, проте значення показника перевищувало норму на 121,1% (р<0,01). Це вірогідно не різнилося від хворих 3 групи. І тільки у хворих, що отримували у складі ІТ сполучення актовегіну і реамберину, тенденція до зменшення лактату була