Реферат: Этиология, диагностика и лечение болезни Грейвса

Еще один аргумент в пользу рутинного определения уровня АТ-рТТГ заключается в том, что этот уровень, теоретически, мог бы позволить прогнозировать результат консервативной тиреостатической терапии болезни Грейвса. На сегодняшний день стало понятно что, прогноз результата тиреостатической терапии для пациентов с более высоким исходным уровнем TBII или АТ-сЩЖ имеет тенденцию быть несколько хуже, тем не менее, для клинической практики этот вывод пока малопригоден [25]. [*То есть ремиссия после курса тиреостатической терапии возможна у пациентов с исходно высоким уровнем АТ-рТТГ, и, наоборот, рецидив — у пациентов с достаточно низким исходным уровнем АТ-рТТГ; кроме того, не определена точка разделения (cut-of-point) уровня АТ-рТТГ, которая бы позволила выделить пациентов с хорошим и плохим прогнозом; большее значение сейчас придается уровню АТ-рТТГ к концу курса тиреостатической терапии (В.Ф.)].

Табл. 3. Диагностика болезни Грейвса

Жалобы	Раздражительность, психическая лабильность Потливость, плохая переносимость высоких температур Тремор Слабость, утомляемость Диарея Полиурия Олигоменорея, аменорея, снижение либидо
Объективное обследование	Синусовая тахикардия, мерцание предсердий (чаще старше 50 лет) Мелкий тремор Горячая, влажная кожа Пальмарная эритема, онихолиз, зуд, крапивница Диффузная алопеция Мышечная слабость, проксимальная миопатия Глазные симптомы тиреотоксикоза Гинекомастия (Редко — хорея, периодический паралич (у азиатских мужчин), психоз)
Специфичные признаки	Диффузный зоб Эндокринная офтальмопатия Дермопатия Повышена заболеваемость другими аутоиммунными заболеваниями Лимфаденопатия, спленомегалия, увеличение тимуса

Лечение

В разных странах и медицинских центрах приняты различные подходы к лечению болезни Грейвса. В Северной Америке в качестве лечения первой линии, как правило, рассматривается терапия радиоактивным йодом ¹³¹ I, тогда как в Европе и, особенно, в Японии таковым является терапия тиреостатическими препаратами. Оба варианта лечения приемлемы для пациентов и имеют примерно одинаковую стоимость [26]. Хирургическое лечение в последнее время используется все реже [27], но в отдельных случаях, представляет собой разумную альтернативу. Таблица 4 кратко суммирует основные преимущества и недостатки методов лечения болезни Грейвса; с подробными и официальными клиническими рекомендациями можно ознакомиться отдельно [28, 29]. Проблема лечения болезни Грейвса во время беременности и у детей будет кратко обсуждена в конце этого обзора.

Табл. 4. Преимущества и недостатки основных методов лечения болезни Грейвса

Тиреостатики	Радиоактивный 131 I	Оперативное лечение
Эффективность в качестве лечения первой линии	40 — 50% 1	80 — 95%	>95%
Достижение эутиреоза	2 — 4 недели	4 — 8 недель	Необходима подготовка тиростатиками
Гипотиреоз	15% спустя 15 лет	в зависимости от дозы (10 — 20% в первый год, далее у 5% в год)	варьирует2 , но примерно столько же, сколько после 131 I
Побочные эффекты	5% — малые; <1% — тяжелые	<1%	1 — 2%
У беременных	режим титрации дозы	противопоказано	возможно во втором триместре3
При большом зобе	Высокий риск рецидива	Необходимо введение большей активности	Быстрый эффект
Офтальмопатия	Не оказывает эффекта	Возможно утяжеление, особенно у курильщиков	Не оказывает эффекта на течение и, вопреки сложившимся представлениям, нет доказательств того, что способствует ремиссии
У детей	Лечение первого выбора	Лечение третьего выбора	Лечение второго выбора

*Комментарии:

¹ в правильно отобранной группе больных;

² в зависимости от объема операции;

³ реальная необходимость возникает крайне редко (В.Ф.);

Тиреостатические препараты

Опять же, в разных странах существуют традиционные предпочтения тиреостатиков. В некоторых странах Европы используется карбимазол, тогда на её большей части, а также в Азии — его активный метаболит тиамазол (метимазол); в Северной Америке традиционно чаще используют пропилтиоурацил (ПТУ). На практике большой разницы между этими двумя препаратами нет; следует иметь в виду, что в ситуации тяжелого тиреотоксикоза может использоваться способность ПТУ подавлять дейодирование Т4 до активного Т3. Последнее преимущество, для большинства пациентов практически сводится на нет тем неудобством, что ПТУ необходимо принимать несколько раз в день и, таким образом, выпивать значительно больше таблеток.

Фактически все пациенты с болезнью Грейвса, получающие средние дозы тиреостатиков достигают эутиреоидного состояния через 3 — 6 недель от начала лечения. Спустя год поддержания эутиреоза тиреостатиками примерно у 40 — 50% пациентов развивается длительная ремиссия заболевания, которая у 30 — 40% сохраняется на протяжении спустя 10 лет. [*40 — 50% — это наиболее оптимистическая цифра из публиковавшихся последнее время; у такой доли пациентов тиреотоксикоз на возвращается сразу после отмены тиростатиков, окончательная же ремиссия, как указано, развивается лишь у 30 — 40% пациентов из этой группы; кроме того, очевидно, что проблема может обсуждаться не в отношении всех пациентов болезнью Грейвса, а для отдельной подгруппы: небольшой зоб и т.д. (В.Ф)]. Наиболее оптимально, базируясь на каком-то маркере, было бы предугадать заранее, разовьется у пациента рецидив или нет и, при его наличии, сразу направить пациента на терапию ¹³¹ I, но, к сожалению, этот «святой» клинической тиреоидологии пока остается неуловимым. В этом плане исследовались типирование HLA, уровень АТ-рТТГ до, на фоне и после лечения, тест с тиреолиберином, размер зоба и другие клинические показатели, значение которых было охарактеризовано по отдельности или в комбинации. В одном из последних исследований, посвященных этому вопросу, было показано, что наихудший прогноз тиреостатической терапии имеют мужчины и лица моложе 40 лет; то же самое касается пациентов с большим зобом и значительным исходным повышением уровня тиреоидных гормонов [30]. По данным этого исследования оказалось, что интенсивность курения положительно коррелировала с размером зоба.

В существенной мере на выбор первичного лечения, особенно у пациентов моложе 40 лет, оказывают социальные факторы, которые часто вынуждают отложить лечение (невозможность временно не общаться с маленькими детьми после терапии ¹³¹ I и проч.), в связи с чем, тиреостатическая терапия в начале лечения назначается большинству из них.

Наиболее приняты два режима назначения тиреостатиков: это либо постоянное титрование дозы препарата, назначенного в виде монотерапии (схема «блокируй»), либо его назначение в относительно большей дозе в комбинации с тироксином для поддержания эутиреоза (схема «блокируй и замещай»). Отдаленные результаты лечения обоими методами в плане вероятности развития стойкой ремиссии одинаковы, однако в случае схемы «блокируй и замещай» максимальная вероятность ремиссии достигается после 6 месячного курса терапии, тогда как аналогичные показатели для монотерапии в режиме титрования дозы достигаются только спустя 18 — 24 месяца лечения [31, 32]. [* Чаще всего, и терапию по схеме «блокируй и замещай» рекомендуют продолжать 12 — 18 месяцев. Вывод сделанный в последнем предложении базируется на сопоставлении результатов двух цитированных исследований. В первом [31] сравнивалась вероятность ремиссии в двух группах, получавших схему «блокируй и замещай» на протяжении 6 и 12 месяцев; спустя год (всего год!) частота ремиссий в обеих группах (соответственно 59% и 65%) значимо не отличалась. Во втором исследовании [32] сравнивалась вероятность ремиссии в группах, получавших схему «блокируй» 18 и 42 месяца; вероятность ремиссии между ними (соответственно 36% и 29%) также не отличалась. Трудно сказать, можно ли делать объединенный вывод по этим двум работам. (В.Ф.)].

Назначение тироксина по схеме «блокируй и замещай» не следует путать с вариантом терапии, предложенным Hashizume K. и соавторами, в соответствии с которым тироксин продолжает назначаться и после окончания курса тиреостатиков [33]. Выдвигаемые с позиции иммунологии аргументы за такую схему не убедительны, а, кроме того, затруднения могут возникнуть с интерпретацией подавления ТТГ (рецидив или следствие назначения тироксина), которое само по себе не безопасно для пациента. В любом случае, полученные этими авторами результаты не удалось воспроизвести другим [34, 35], что оставляет не совсем понятным, каким образом они были получены. В связи с этим, такой вариант терапии в настоящее время не может быть рекомендован.

В целом, тиреостатическая терапия достаточно безопасна. Незначительные побочные явления, такие как зуд, крапивница, артралгия, субфебрилитет, поташнивание, легкие нарушения вкуса и обоняния, обычно транзиторны и выражены весьма умеренно; при их значительной выраженности можно перевести пациента на прием другого тиреостатика. Агранулоцитоз и другая патология костного мозга является наиболее значимым, но очень редкими побочным эффектом тиреостатиков и все пациенты должны быть информированы о необходимости прекращения приема препарата при появлении характерных симптомов. Рекомендуется регулярное определение уровня лейкоцитов [36], но, на мой взгляд, критерии диагностики агранулоцитоза, выбранные в этом исследовании, да и сама частота его возникновения, делают такую рекомендацию несколько преждевременной. Кроме того, скорость развития агранулоцитоза обычно такова, что его можно пропустить даже при определение уровня лейкоцитов каждые две недели. К другим крайне редким тяжелым побочным эффектам относится острый некроз печени (ПТУ), холестатический гепатит (карбимазол), аутоиммунный инсулиновый синдром с гипогликемическими состояниями, волчаночно-подобный синдром и васкулит, которые могут быть ассоциированы с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами [37, 38].

Терапия радиоактивным йодом

На цель лечения болезни Грейвса радиоактивным ¹³¹ I существуют различные взгляды, что привело к разработке многочисленных вариантов его назначения, которые могут быть разделены на таковые, использующие точные дозиметрические расчеты, базирующиеся на оценке захвата ¹³¹ I, и эмпирические методы расчета терапевтической активности, включая преднамеренно многократное назначение ¹³¹ I, назначение малых активностей, а также большой фиксированной активности ¹³¹ I, надежно гарантирующей аблацию ЩЖ.

Точные дозиметрические методики используется все меньше, поскольку даже они не позволяют ни предотвратить гипотиреоз, ни исключить сохранение тиреотоксикоза, в связи с чем, соотношение цена-качество дозиметрических методов очень низко [39], тогда как введение большой стандартной активности с одной стороны сопровождается некоторой лишней лучевой нагрузкой, но с другой — гарантированно обеспечивает достижение стойкого гипотиреоза более, чем у 2/3 пациентов и для относительно молодых больных со значительным увеличением ЩЖ, выраженным повышением уровня Т4 и высоким уровнем захвата ¹³¹ I через 24 часа, такой подход можно считать более предпочтительным [40]. Многие эндокринологи, особенно в Великобритании, используют достаточно простой подход, назначая 200, 400, 600 или 800 МБк в зависимости от размера зоба, осложнений тиреотоксикоза (мерцание предсердий, сердечно-сосудистая патология) и прочих привходящих факторов [41].

В публикациях последних лет активно обсуждалась проблема того, что назначение перед приемом ¹³¹ I тиреостатиков может ухудшить результаты лечения (* увеличение вероятности сохранения тиреотоксикоза), в связи с чем, решался вопрос, кому из пациентов нужна такая терапия. Не вполне понятно, в какой мере тиреостатики могут предотвратить индуцированный ¹³¹ I тиреотоксический криз; недавно описан случай тиреотоксического криза у ребенка, который развился во время короткого периода отмены тиреостатиков перед запланированной терапией ¹³¹ I [42]. (* Его скорее следует воспринимать как казуистический). Тем не менее, многие врачи предпочитают назначать тиреостатики на протяжении того или иного периода перед терапией ¹³¹ I, особенно, когда речь идёт о пожилых пациентах, которые переносят тиреотоксикоз значительно тяжелее молодых.

Авторы одной из недавних работ предполагают, что эффективность терапии ¹³¹ I снижает только ПТУ и его радиопротективный эффект сохраняется в течение месяца после отмены [43]; после этого сообщения было предпринято проспективное исследование, в котором было показано, что отмена тиамазола за 4 дня до введения ¹³¹ I никак не отражается на результатах лечения, хотя следует заметить, что в это исследование было выключено достаточно мало пациентов [44]. В других работах было показано, что как ПТУ, так и тиамазол снижают эффективность лечения, но в незначительной мере, в том случае, если используются пред назначением ¹³¹ I дольше 4 месяцев, и совершенно очевидно, что продолжение приема карбимазола непосредственно перед, во время и после терапии ¹³¹ I, существенно снижает эффективность последней [45].

Суммировать эти и другие данные относительно доз ¹³¹ I и влияния на эффективность лечения назначения тиреостатиков достаточно сложно. Лучше сказать, что для решения этих вопросов целесообразна разработка ясного и последовательного протокола с четким аудитом результатов. В моей собственной практике, я назначаю одну из четырех фиксированных активностей ¹³¹ I (200, 400, 600 или 800 МБк) в зависимости от размера зоба и ряда других клинических показателей [41], а перед этим всем пациентам старше 50 лет и более молодым пациентам с тяжелым тиреотоксикозом назначаю 4-х недельный курс карбимазола (40 мг в день), отменяя препарат за 7 дней до назначения ¹³¹ I.

Радиоактивный ¹³¹ I — безопасный метод лечения, единственными абсолютными противопоказаниями для которого являются беременности и грудное вскармливание. Наступление беременности необходимо отложить на 4 месяца после получения ¹³¹ I. Противоречивым остается вопрос о возможности утяжеления ЭОП после терапии ¹³¹ I, однако опубликованы достаточно убедительные данные о том, что это может происходить у курильщиков, как правило, на протяжении года после получения ¹³¹ I, что, в свою очередь, может быть предупреждено назначением короткого курса преднизолона [46]. Эти данные безусловно оказали влияние на клиническую практику лечения болезни Грейвса, сопровождающейся ЭОП, хо