Реферат: Этиология, диагностика и лечение болезни Грейвса
Еще один аргумент в пользу рутинного определения уровня АТ-рТТГ заключается в том, что этот уровень, теоретически, мог бы позволить прогнозировать результат консервативной тиреостатической терапии болезни Грейвса. На сегодняшний день стало понятно что, прогноз результата тиреостатической терапии для пациентов с более высоким исходным уровнем TBII или АТ-сЩЖ имеет тенденцию быть несколько хуже, тем не менее, для клинической практики этот вывод пока малопригоден [25]. [*То есть ремиссия после курса тиреостатической терапии возможна у пациентов с исходно высоким уровнем АТ-рТТГ, и, наоборот, рецидив — у пациентов с достаточно низким исходным уровнем АТ-рТТГ; кроме того, не определена точка разделения (cut-of-point) уровня АТ-рТТГ, которая бы позволила выделить пациентов с хорошим и плохим прогнозом; большее значение сейчас придается уровню АТ-рТТГ к концу курса тиреостатической терапии (В.Ф.)].
Табл. 3. Диагностика болезни Грейвса
Жалобы | Раздражительность, психическая лабильность Потливость, плохая переносимость высоких температур Тремор Слабость, утомляемость Диарея Полиурия Олигоменорея, аменорея, снижение либидо |
Объективное обследование | Синусовая тахикардия, мерцание предсердий (чаще старше 50 лет) Мелкий тремор Горячая, влажная кожа Пальмарная эритема, онихолиз, зуд, крапивница Диффузная алопеция Мышечная слабость, проксимальная миопатия Глазные симптомы тиреотоксикоза Гинекомастия (Редко — хорея, периодический паралич (у азиатских мужчин), психоз) |
Специфичные признаки | Диффузный зоб Эндокринная офтальмопатия Дермопатия Повышена заболеваемость другими аутоиммунными заболеваниями Лимфаденопатия, спленомегалия, увеличение тимуса |
Лечение
В разных странах и медицинских центрах приняты различные подходы к лечению болезни Грейвса. В Северной Америке в качестве лечения первой линии, как правило, рассматривается терапия радиоактивным йодом 131 I, тогда как в Европе и, особенно, в Японии таковым является терапия тиреостатическими препаратами. Оба варианта лечения приемлемы для пациентов и имеют примерно одинаковую стоимость [26]. Хирургическое лечение в последнее время используется все реже [27], но в отдельных случаях, представляет собой разумную альтернативу. Таблица 4 кратко суммирует основные преимущества и недостатки методов лечения болезни Грейвса; с подробными и официальными клиническими рекомендациями можно ознакомиться отдельно [28, 29]. Проблема лечения болезни Грейвса во время беременности и у детей будет кратко обсуждена в конце этого обзора.
Табл. 4. Преимущества и недостатки основных методов лечения болезни Грейвса
Тиреостатики | Радиоактивный 131 I | Оперативное лечение | |
Эффективность в качестве лечения первой линии | 40 — 50% 1 | 80 — 95% | >95% |
Достижение эутиреоза | 2 — 4 недели | 4 — 8 недель | Необходима подготовка тиростатиками |
Гипотиреоз | 15% спустя 15 лет | в зависимости от дозы (10 — 20% в первый год, далее у 5% в год) | варьирует2 , но примерно столько же, сколько после 131 I |
Побочные эффекты | 5% — малые; <1% — тяжелые | <1% | 1 — 2% |
У беременных | режим титрации дозы | противопоказано | возможно во втором триместре3 |
При большом зобе | Высокий риск рецидива | Необходимо введение большей активности | Быстрый эффект |
Офтальмопатия | Не оказывает эффекта | Возможно утяжеление, особенно у курильщиков | Не оказывает эффекта на течение и, вопреки сложившимся представлениям, нет доказательств того, что способствует ремиссии |
У детей | Лечение первого выбора | Лечение третьего выбора | Лечение второго выбора |
*Комментарии:
1 в правильно отобранной группе больных;
2 в зависимости от объема операции;
3 реальная необходимость возникает крайне редко (В.Ф.);
Тиреостатические препараты
Опять же, в разных странах существуют традиционные предпочтения тиреостатиков. В некоторых странах Европы используется карбимазол, тогда на её большей части, а также в Азии — его активный метаболит тиамазол (метимазол); в Северной Америке традиционно чаще используют пропилтиоурацил (ПТУ). На практике большой разницы между этими двумя препаратами нет; следует иметь в виду, что в ситуации тяжелого тиреотоксикоза может использоваться способность ПТУ подавлять дейодирование Т4 до активного Т3. Последнее преимущество, для большинства пациентов практически сводится на нет тем неудобством, что ПТУ необходимо принимать несколько раз в день и, таким образом, выпивать значительно больше таблеток.
Фактически все пациенты с болезнью Грейвса, получающие средние дозы тиреостатиков достигают эутиреоидного состояния через 3 — 6 недель от начала лечения. Спустя год поддержания эутиреоза тиреостатиками примерно у 40 — 50% пациентов развивается длительная ремиссия заболевания, которая у 30 — 40% сохраняется на протяжении спустя 10 лет. [*40 — 50% — это наиболее оптимистическая цифра из публиковавшихся последнее время; у такой доли пациентов тиреотоксикоз на возвращается сразу после отмены тиростатиков, окончательная же ремиссия, как указано, развивается лишь у 30 — 40% пациентов из этой группы; кроме того, очевидно, что проблема может обсуждаться не в отношении всех пациентов болезнью Грейвса, а для отдельной подгруппы: небольшой зоб и т.д. (В.Ф)]. Наиболее оптимально, базируясь на каком-то маркере, было бы предугадать заранее, разовьется у пациента рецидив или нет и, при его наличии, сразу направить пациента на терапию 131 I, но, к сожалению, этот «святой» клинической тиреоидологии пока остается неуловимым. В этом плане исследовались типирование HLA, уровень АТ-рТТГ до, на фоне и после лечения, тест с тиреолиберином, размер зоба и другие клинические показатели, значение которых было охарактеризовано по отдельности или в комбинации. В одном из последних исследований, посвященных этому вопросу, было показано, что наихудший прогноз тиреостатической терапии имеют мужчины и лица моложе 40 лет; то же самое касается пациентов с большим зобом и значительным исходным повышением уровня тиреоидных гормонов [30]. По данным этого исследования оказалось, что интенсивность курения положительно коррелировала с размером зоба.
В существенной мере на выбор первичного лечения, особенно у пациентов моложе 40 лет, оказывают социальные факторы, которые часто вынуждают отложить лечение (невозможность временно не общаться с маленькими детьми после терапии 131 I и проч.), в связи с чем, тиреостатическая терапия в начале лечения назначается большинству из них.
Наиболее приняты два режима назначения тиреостатиков: это либо постоянное титрование дозы препарата, назначенного в виде монотерапии (схема «блокируй»), либо его назначение в относительно большей дозе в комбинации с тироксином для поддержания эутиреоза (схема «блокируй и замещай»). Отдаленные результаты лечения обоими методами в плане вероятности развития стойкой ремиссии одинаковы, однако в случае схемы «блокируй и замещай» максимальная вероятность ремиссии достигается после 6 месячного курса терапии, тогда как аналогичные показатели для монотерапии в режиме титрования дозы достигаются только спустя 18 — 24 месяца лечения [31, 32]. [* Чаще всего, и терапию по схеме «блокируй и замещай» рекомендуют продолжать 12 — 18 месяцев. Вывод сделанный в последнем предложении базируется на сопоставлении результатов двух цитированных исследований. В первом [31] сравнивалась вероятность ремиссии в двух группах, получавших схему «блокируй и замещай» на протяжении 6 и 12 месяцев; спустя год (всего год!) частота ремиссий в обеих группах (соответственно 59% и 65%) значимо не отличалась. Во втором исследовании [32] сравнивалась вероятность ремиссии в группах, получавших схему «блокируй» 18 и 42 месяца; вероятность ремиссии между ними (соответственно 36% и 29%) также не отличалась. Трудно сказать, можно ли делать объединенный вывод по этим двум работам. (В.Ф.)].
Назначение тироксина по схеме «блокируй и замещай» не следует путать с вариантом терапии, предложенным Hashizume K. и соавторами, в соответствии с которым тироксин продолжает назначаться и после окончания курса тиреостатиков [33]. Выдвигаемые с позиции иммунологии аргументы за такую схему не убедительны, а, кроме того, затруднения могут возникнуть с интерпретацией подавления ТТГ (рецидив или следствие назначения тироксина), которое само по себе не безопасно для пациента. В любом случае, полученные этими авторами результаты не удалось воспроизвести другим [34, 35], что оставляет не совсем понятным, каким образом они были получены. В связи с этим, такой вариант терапии в настоящее время не может быть рекомендован.
В целом, тиреостатическая терапия достаточно безопасна. Незначительные побочные явления, такие как зуд, крапивница, артралгия, субфебрилитет, поташнивание, легкие нарушения вкуса и обоняния, обычно транзиторны и выражены весьма умеренно; при их значительной выраженности можно перевести пациента на прием другого тиреостатика. Агранулоцитоз и другая патология костного мозга является наиболее значимым, но очень редкими побочным эффектом тиреостатиков и все пациенты должны быть информированы о необходимости прекращения приема препарата при появлении характерных симптомов. Рекомендуется регулярное определение уровня лейкоцитов [36], но, на мой взгляд, критерии диагностики агранулоцитоза, выбранные в этом исследовании, да и сама частота его возникновения, делают такую рекомендацию несколько преждевременной. Кроме того, скорость развития агранулоцитоза обычно такова, что его можно пропустить даже при определение уровня лейкоцитов каждые две недели. К другим крайне редким тяжелым побочным эффектам относится острый некроз печени (ПТУ), холестатический гепатит (карбимазол), аутоиммунный инсулиновый синдром с гипогликемическими состояниями, волчаночно-подобный синдром и васкулит, которые могут быть ассоциированы с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами [37, 38].
Терапия радиоактивным йодом
На цель лечения болезни Грейвса радиоактивным 131 I существуют различные взгляды, что привело к разработке многочисленных вариантов его назначения, которые могут быть разделены на таковые, использующие точные дозиметрические расчеты, базирующиеся на оценке захвата 131 I, и эмпирические методы расчета терапевтической активности, включая преднамеренно многократное назначение 131 I, назначение малых активностей, а также большой фиксированной активности 131 I, надежно гарантирующей аблацию ЩЖ.
Точные дозиметрические методики используется все меньше, поскольку даже они не позволяют ни предотвратить гипотиреоз, ни исключить сохранение тиреотоксикоза, в связи с чем, соотношение цена-качество дозиметрических методов очень низко [39], тогда как введение большой стандартной активности с одной стороны сопровождается некоторой лишней лучевой нагрузкой, но с другой — гарантированно обеспечивает достижение стойкого гипотиреоза более, чем у 2/3 пациентов и для относительно молодых больных со значительным увеличением ЩЖ, выраженным повышением уровня Т4 и высоким уровнем захвата 131 I через 24 часа, такой подход можно считать более предпочтительным [40]. Многие эндокринологи, особенно в Великобритании, используют достаточно простой подход, назначая 200, 400, 600 или 800 МБк в зависимости от размера зоба, осложнений тиреотоксикоза (мерцание предсердий, сердечно-сосудистая патология) и прочих привходящих факторов [41].
В публикациях последних лет активно обсуждалась проблема того, что назначение перед приемом 131 I тиреостатиков может ухудшить результаты лечения (* увеличение вероятности сохранения тиреотоксикоза), в связи с чем, решался вопрос, кому из пациентов нужна такая терапия. Не вполне понятно, в какой мере тиреостатики могут предотвратить индуцированный 131 I тиреотоксический криз; недавно описан случай тиреотоксического криза у ребенка, который развился во время короткого периода отмены тиреостатиков перед запланированной терапией 131 I [42]. (* Его скорее следует воспринимать как казуистический). Тем не менее, многие врачи предпочитают назначать тиреостатики на протяжении того или иного периода перед терапией 131 I, особенно, когда речь идёт о пожилых пациентах, которые переносят тиреотоксикоз значительно тяжелее молодых.
Авторы одной из недавних работ предполагают, что эффективность терапии 131 I снижает только ПТУ и его радиопротективный эффект сохраняется в течение месяца после отмены [43]; после этого сообщения было предпринято проспективное исследование, в котором было показано, что отмена тиамазола за 4 дня до введения 131 I никак не отражается на результатах лечения, хотя следует заметить, что в это исследование было выключено достаточно мало пациентов [44]. В других работах было показано, что как ПТУ, так и тиамазол снижают эффективность лечения, но в незначительной мере, в том случае, если используются пред назначением 131 I дольше 4 месяцев, и совершенно очевидно, что продолжение приема карбимазола непосредственно перед, во время и после терапии 131 I, существенно снижает эффективность последней [45].
Суммировать эти и другие данные относительно доз 131 I и влияния на эффективность лечения назначения тиреостатиков достаточно сложно. Лучше сказать, что для решения этих вопросов целесообразна разработка ясного и последовательного протокола с четким аудитом результатов. В моей собственной практике, я назначаю одну из четырех фиксированных активностей 131 I (200, 400, 600 или 800 МБк) в зависимости от размера зоба и ряда других клинических показателей [41], а перед этим всем пациентам старше 50 лет и более молодым пациентам с тяжелым тиреотоксикозом назначаю 4-х недельный курс карбимазола (40 мг в день), отменяя препарат за 7 дней до назначения 131 I.
Радиоактивный 131 I — безопасный метод лечения, единственными абсолютными противопоказаниями для которого являются беременности и грудное вскармливание. Наступление беременности необходимо отложить на 4 месяца после получения 131 I. Противоречивым остается вопрос о возможности утяжеления ЭОП после терапии 131 I, однако опубликованы достаточно убедительные данные о том, что это может происходить у курильщиков, как правило, на протяжении года после получения 131 I, что, в свою очередь, может быть предупреждено назначением короткого курса преднизолона [46]. Эти данные безусловно оказали влияние на клиническую практику лечения болезни Грейвса, сопровождающейся ЭОП, хо