Реферат: Фармакологическая иммунокоррекция у детей, часто и длительно болеющих острыми респираторными инфекциями
Иммунокорректоры костномозгового происхождения
Представителем группы иммунокорректоров костномозгового происхождения является миелопид. Миелопид — комплекс низкомолекулярных пептидов (миелопептидов), выделенных из костного мозга млекопитающих. Миелопид — биорегулятор иммунной системы, обладающий также нейротропной активностью. При различных вариантах вторичного иммунодефицита миелопид увеличивает абсолютное количество В- и Т-лимфоцитов, зрелых плазматических клеток, фагоцитов крови и периферических лим-фоидных органов. Препарат показан при транзиторных иммунодефицитах, развившихся на фоне хирургических вмешательств, травм, химио- или радиотерапии. Отмечена эффективность миелопида при затяжных и вялотекущих инфекционно-воспалительных заболеваниях у часто и длительно болеющих взрослых.
Цитокины и их синтетические аналоги
Интерфероны
Препараты интерферон альфа (альфаферон, интерферон человеческий, локферон) содержат смесь различных подтипов природного альфа-интерферона из лейкоцитов крови человека. Обладают противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным эффектами. В основе противовирусного эффекта альфа-интерферона —тропность к циторецепторам неинфицированных вирусом клеток. Взаимодействие альфа-интерферона с рецепторами клеточной мембраны сопровождается стимуляцией специфических ферментов, что препятствует репликации вируса. Эффект иммуномодуляции связан с активизацией клеток-киллеров (NK). Стимуляция NK обусловливает также и антипролиферативный эффект.
Показания к применению: для интраназального применения — профилактика и лечение ОРВИ; для ректального применения — острый и хронический вирусный гепатит; для парентерального применения -гепатит С, остроконечные кондиломы, волосатоклеточный лейкоз, множественная миелома, неходжкинская лимфома, грибовидный микоз, саркома Калоши у больных СПИД.
Препараты интерферон альфа-2а (роферон-А, реаферон) содержат высокоочищенный рекомбинатный протеин, аналогичный человеческому лейкоцитарному интерферону альфа-2а. Основные биологические эффекты — противовирусная, противоопухолевая и иммуномодулирующая активность.
Препараты интерферон альфа-2Ь (виферон, интрон А, реальдирон) содержат высокоочищенный рекомбинантный протеин, идентичный человеческому лейкоцитарному интерферону альфа-2Ь. Оказывает противовирусное, имму-номодулирующее и антипролиферативное действие. Иммуномодулирующая активность связана с активацией фагоцитоза, стимуляцией синтеза антител и лимфокинов.
Препараты интерферон альфа-п1 (вэллферон) содержат очищенный человеческий интерферон альфа, полученный из лимфобластоидных клеток в результате индукции вируса Sendai. Обладает противовирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью, но окончательно механизм действия не установлен.
Препараты интерферон бета (ребиф, фрон) содержат человеческий очищенный фибробластный видоспецифичный гликопротеин (интерферон бета). Механизм действия связан с противовирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью.
Показания к применению препаратов интерферон бета: острые, рецидивирующие и хронические заболевания, вызванные герпес- и аденовирусами, хронический активный гепатит В и С, онкологические заболевания.
Препараты интерферон бета-lb (бетаферон) содержат негликолизирован-ную форму человеческого интерферона бета. В основе механизма действия — ингибиция репликации вирусов, угнетение синтеза гамма-интерферона, активизация Т-лимфоцитов супрессоров.
Показания к назначению препаратов интерферон бета-lb: ремиттирующее течение рассеянного склероза.
Побочные и нежелательные эффекты при использовании препаратов интерферона. Побочные эффекты встречаются значительно чаще при парентеральном применении, чем при других путях введения. Возможны гриппоподобные состояния, диспептические нарушения, астения, гранулоцитопения. Редко — нарушения функции печени, психоневрологические изменения, аллопеция, кожные проявления (сухость, экзантемы).
Особые указания. Интерфероны альфа замедляют метаболизм циметидина, фенитоина, варфарина, теофиллина, диазепама, пропранолола и, следовательно, могут усиливать их токсичность. Одновременное применение препаратов интерферон бета с нестероидными или стероидными противовоспалительными лекарственными средствами может привести к снижению биологической активности интерферона бета.
Противопоказания к назначению препаратов интерферона: повышенная чувствительность к компонентам препарата, тяжелые органические заболевания сердца, печени, почек, аутоиммунный гепатит, неконтролируемые традиционной терапией заболевания щитовидной железы, эпилепсия. Назначение беременным возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В случае назначения препаратов интерферона лактирующим женщинам необходимо решить вопрос о возможности грудного вскармливания.
Несмотря на имеющийся положительный клинический опыт использования препаратов интерферона при различных заболеваниях в педиатрической практике, достоверных и убедительных результатов эффективности интерферонов при оздоровлении детей группы ЧДБ, полученных при двойном слепом исследовании с плацебо, в доступной литературе авторами найдено не было. В то же время имеются данные о существенных изменениях интерферонового статуса у часто болеющих детей, что требовало проведения заместительной интерферонотерапии. Очевидна необходимость проведения многоцентровых плацебо контролируемых исследований с соблюдением правил GCP по изучению эффективности и безопасности рекомбинатных интерферонов у детей, часто и длительно болеющих респираторными инфекциями.
Индукторы интерферона
К препаратам, усиливающим синтез эндогенного интерферона, относятся циклоферон, амиксин, ридостин, мегосин, полудан. Среди представленных индукторов интерферона особый интерес представляет циклоферон.
Циклоферон — синтетический аналог природного алкалоида, получаемого из Citrus grandis. Механизм действия — стимуляция синтеза альфа-, бета-, и гамма-интерферона иммунокомпетентными клетками организма. Под действием циклоферона отмечено усиление синтеза эндогенного интерферона лейкоцитами, макрофагами, фибробластами и эпителиальными клетками. Доказана эффективность препарата у взрослых в комплексной терапии герпетической и цитомегаловирусной инфекции, вирусных гепатитов А, В, С, реактивных артритов и дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов, хронических вирусно-бактериальных инфекций, хламидиозов. Планируется изучение эффективности и безопасности циклоферона в педиатрической практике. В экспериментальных исследованиях не было выявлено мутагенного, тератогенного, эмбриотоксического и канцерогенного действия циклоферона. Противопоказанием к назначению препарата является беременность и грудное вскармливание.
Достоверных данных о безопасности и эффективности применения в педиатрической практике представленных индукторов интерферона в доступной авторам литературе найдено не было.
Синтетические иммуностимуляторы разных групп
Группа синтетических иммуностимуляторов неоднородна и представлена производными пиримидинов (метилурацил, пентоксил, диуцифон), производными имидазола (левамизол, дибазол), препаратом карбамоилазиридин (леакадин), производным полиэтиленпиперрозина (полиоксидоний).
Традиционно и наиболее часто для неспецифической иммуностимуляции и анаболических эффектов в педиатрической практике используют производные пиримидинов. Метилурацил, пентоксил, диуцифон ускоряют синтез нуклеиновых кислот, белков, способствуют делению клеток, повышают активность нейтрофилов и макрофагов, стимулируют лейкопоэз и являются антиоксидантами. Следует помнить, что самостоятельно данные препараты могут быть использованы только для профилактики инфекционного заболевания, тогда как в случае развития заболевания пиримидиновые производные должны назначаться только в сочетании с противоинфекционными средствами. В противном случае произойдет утилизация пиримидинов микробами с возможной активизацией инфекционного процесса. При выборе препаратов предпочтение отдается метилурацилу и диуцифону из-за их лучшей переносимости.
Профилактическое назначение дибазола в осенне-зимний период основано на его способности постепенно нарастающего неспецифического иммуностимулирующего эффекта. При длительности приема не менее 3-4 недель стимулируется фагоцитарная активность макрофагов, ускоряется синтез интерферона, повышается бактерицидность кожи и крови. Левамизол применяют для нормализации Т-звена иммунитета. При этом увеличивается количество и повышается активность Т-лимфоцитов, преимущественно Т-супрессоров. Одновременно отмечается возрастание фагоцитарной активности нейтрофилов, макрофагов, индукция синтеза эндогенного интерферона.
Рациональный выбор иммунокорригирующей терапии
Количество средств и методов коррекции иммунной системы не исчерпывается перечисленными в предыдущих разделах. Существуют и другие многочисленные неспецифические средства усиления функции иммунитета. Например, собственная кровь является физиологическим стимулятором иммуногенеза при ее введении (аутогемотерапия). Хорошо известны иммуностимулирующие свойства крови, облученной ультрафиолетом или лазером. Иммунореактивность повышается при адекватной гипертермии. Есть данные, что цитостатики в исключительно высоких разведениях оказывают сильное иммуностимулирующее действие. Иммунокорригирующим действием обладают витамин В12, полиеновые антибиотики (амфотерицин В, нистатин, леворин). Бета-адреномиметики способствуют пролиферации стволовых клеток, пролиферации и дифференцировке тимоцитов, усилению хелперной функции лимфоцитов. В то же время при введении в организм холиномиметиков усиливается антителогенез.
Иммунокоррекцию следует проводить с учетом ведущей причины предрасположенности к инфекции: при лимфатизме можно использовать препараты тимуса; врожденную иммунную толерантность устраняют препаратами, подавляющими активность лейкоцитов-супрессоров; при аллергических или аутоиммунных состояниях используют препараты, активизирующие Т-супрессоры; недостаточность фагоцитоза является показанием для назначения препаратов, активирующих фагоцитоз.
Проведение неспецифической иммуностимуляции вызывает немало возражений. Дело в том, что в большинстве случаев активизируются как хелперные, так и супрессорные клетки. В результате — возможен разнонаправленный эффект. Учесть для дифференцированной терапии разную степень активности этих клеток, подобрать соответствующие дозы препаратов — весьма трудная задача ввиду как индивидуальной реактивности, так и полиморфности патогенетических факторов, реализующих предрасположенность в патологическое состояние.