Реферат: Гипоксия и иммунитет
Таким образом, для постоянных жителей высокогорной местности характерно снижение в общей циркуляции содержания лимфоцитов с экспрессированными на них СДЗ+ , СД4+ , СД5+ , СД22+ антигенами, что свидетельствует об относительно низком уровне функционирования Т-и В-звеньев иммунитета (Китаев М.И. и соавт., 1990).
Для горцев также характерна тенденция к снижению содержания в крови моноцитов и их функциональной активности по показателям фагоцитоза. Такого рода сдвиги у коренных жителей различных горных высот сочетались с достоверным уменьшением в общей циркуляции фагоцитарного показателя (ФП), фагоцитарного числа (ФЧ) и интегрального фагоцитарного индекса (ИФИ) соответственно высоте местности проживания.
Известно, что исход фагоцитоза во многом зависит от состояния кислородзависимой системы бактерицидности, тесно связанной с супероксидными радикалами, которые оцениваются по НСТ-тесту. У коренных жителей высокогорья обнаружено снижение в общей циркуляции диформазанпозитивных моноцитов по сравнению с таковой у жителей низкогорной и среднегорной местностей. Интенсивность восстановления нитросинего тетразолия моноцитами горцев Памира (3600 м) была значительно ниже по сравнению со всеми другими группами (р<0,05).
В том же направлении менялось у горцев состояние кислороднезависимых факторов микробицидности по состоянию суммарного индекса люминесценции лизосом (СИЛ). Установлено соответствие между снижением содержания лизосом в цитоплазме моноцитов и высотой местности проживания горцев (рис. 2). Наиболее низкий их уровень был у горцев, проживающих на высоте 3600 м. Все это свидетельствует о снижении кислородзависимых и кислороднезависимых механизмов микробицидности у аборигенов высокогорных регионов.
Несомненно важной в фагоцитарной характеристике моноцитов является оценка состояния их наружной цитоплазматической мембраны, которая является активно функционирующей структурой (Фрейдлин И.С, 1984). При изучении функции этой структуры выявлено, что адгезия и распластывание моноцитов у коренных жителей среднегорья и высокогорья ниже, чем у жителей низкогорной местности.
У аборигенов, проживающих на высоте 3600 м, величина этих показателей ниже, чем у жителей других горных высот. Все это свидетельствует о том, что способность к адгезии и распластыванию снижается соответственно увеличению высоты местности проживания над уровнем моря.
Активное участие в осуществлении фагоцитоза, адгезии и межклеточного взаимодействия принимает рецепторный аппарат поверхностных мембран фагоцитов. Исследования экспрессии Fc-рецепторов на мембране моноцитов в тесте ЕА-РОМ и С3-рецепторов для комплемента в тесте ЕАС-РОМ показали, что наиболее низкими эти показатели были у жителей среднегорья и особенно высокогорья Восточного Памира (3600 м). Таким образом, экспрессия этих рецепторов у горцев с повышением высоты местности снижается.
Все это свидетельствует о том, что у горцев соответственно высоте местности проживания, наряду со снижением в общей циркуляции лимфоцитов с экспрессированными на них СД 3+ , СД 4+ , СД 5+ , СД22+ антигенами, наблюдается также снижение содержания моноцитов в крови и их функциональной активности по показателям поглотительной способности, НСТ-тесту, содержанию лизосом, адгезии и распластыванию, экспрессии С 3-и Fc-рецепторов. Результаты проведенных исследований позволяют сделать вывод, что у горцев, проживающих в условиях высокогорной гипоксии, напряжение иммунитета по целому ряду показателей ниже, чем у жителей низкогорной местности. В данном случае, очевидно, можно говорить о своеобразной перестройке иммунной системы соответственно экологическим особенностям высокогорной местности.
Адаптация к высотной гипоксии и естественные факторы иммунитета
Известно, что защитные механизмы организма включают в себя неспецифические саморегулирующие системы, выработанные в процессе эволюции, которые осуществляют защиту от инфекции в тот период, когда специфический иммунитет не успел еще сформироваться.
Кратковременная барокамерная гипоксия вызывает у экспериментальных животных стимуляцию фагоцитоза и бактерицидной активности сыворотки крови, а глубокое и продолжительное кислородное голодание приводит к подавлению фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов, снижает комплементарный титр сыворотки крови. В эксперименте на белых мышах, помещенных на две недели в вентилируемую барокамеру при давлении 596 мм. рт. ст., что соответствует высоте 2000 м, обнаружено возрастание числа фагоцитирующих лейкоцитов, однако подъем животных на высоту 5500–6500 м приводил к прямо противоположному эффекту (Дурнова Г.Н. с соавт., 1966; Капланский А.С. с соавт., 1968,1971).
Адаптация к прерывистой барокамерной гипоксии кроликов по 6 часов в сутки на протяжении 3 месяцев при разряжении воздуха, соответствующем высоте 6000 м, приводила к активации фагоцитарной функции моноцитов, усилению кислородзависимых и кислороднезависимых факторов микробицидности. Адгезия и распластывание моноцитов в процессе адаптации к гипоксии снижались (Китаев М.И.с соавт., 1996).
Сказанное подтверждается и натурными наблюдениями: по данным Т.Н. Крупиной с соавт. (1974,1977), кратковременное пребывание альпинистов в горах Тянь-Шаня и Кавказа на небольшой высоте (2100–2300 м) приводило к усилению фагоцитарных реакций нейтрофилов, активности лизоцима и пропердина сыворотки крови, свидетельствуя о возрастании неспецифической реактивности организма. Эти исследования, однако, проводились у тренированных к гипоксии людей в период интенсивной физической нагрузки, которая небезразлична для этих тестов.
Принципиально иная реакция возникала при перемещении в экстремальные условия высокогорья. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о развитии фазовых сдвигов в данной ситуации со стороны иммунобиологической реактивности и у человека, и у экспериментальных животных (морских свинок, белых крыс, белых мышей) в процессе кратковременной адаптации к высокогорной гипоксии (3200–3800 м). В первые дни имела место стрессовая реакция на условия высокогорья – подавление фагоцитарной активности нейтрофилов и бактерицидной активности сыворотки крови, активности комплемента, лизоцима, бета-лизинов, однако в последующие 25 дней развивалась тенденция к восстановлению большинства перечисленных показателей, за исключением мураминидазы, которая оставалась сниженной в течение всего периода адаптации и даже в первые дни постадаптационного периода. Кроме того, в процессе адаптации к высокогорной гипоксии у практически здоровых людей находили увеличение микробной аутофлоры на коже и снижение индекса ее бактерицидности (Лихачева Н.П. и соавт., 1975), отражающих уменьшение бактерицидной функции кожи и тем самым защитных сил организма.
В первые дни высокогорной адаптации (3200–3800 м) прослеживалась тенденция к снижению индекса завершенности фагоцитоза, но в дальнейшем этот показатель достигал первоначального значения. Из этого следует, что кратковременное пребывание в высокогорье не уменьшает способности фагоцитов к перевариванию бактерий.
Поскольку способность клеток к фагоцитозу тесно связана с их амебоидным движением, наряду с перечисленными показателями, была исследована двигательная активность лейкоцитов у практически здоровых лиц по скорости их спонтанной миграции в закрытых стеклянных капиллярах (Китаев М.И. с соавт., 1979). Миграционная активность лейкоцитов снижалась в первые дни высокогорной адаптации (3200 м) и восстанавливалась до исходного уровня в низкогорье (760 м) к концу месячного пребывания на высоте; двигательная активность лейкоцитов коррелировала с их фагоцитарной активностью. Снижение фагоцитарных реакций в начале адаптации к высокогорной гипоксии связано, возможно, с понижением энергетического баланса лейкоцитов в результате ослабления процессов гликолиза.
Как видно из проведенных исследований, высотная гипоксия вызывает в начале адаптации снижение резистентности организма, поэтому гипореактивность можно рассматривать как механизм приспособления к гипоксии, так как при ней снижается потребность в кислороде и неспецифические факторы защиты начинают функционировать в более «экономном» режиме.
Известно, что защитная функция крови, помимо макрофагов, определяется в огромной степени транзиторными периферическими макрофагами-моноцитами, функция которых в условиях высокогорья мало изучена. В связи с этим К.А. Собуровым (1980) была исследована динамика моноцитограмм по О.П. Григоровой в ходе адаптации морских свинок, белых крыс и белых мышей к природной гипоксии. Оказалось, что на 5-й день адаптации индексы пролиферации и дифференцировки резко возрастали, что свидетельствует об активизации моноцитарной системы. Значение этого факта неоспоримо, т. к. моноциты, являясь родоначальниками всей системы тканевых макрофагов, играют огромную, а в ряде случаев – решающую роль в процессах естественного и приобретенного иммунитета.
Таким образом, процесс адаптации в экстремальных условиях высокогорья характеризуется начальной стрессовой реакцией и комплексом сдвигов, направленных на сохранение иммунологического гомеостаза. По мнению Н.Б. Бердиева и соавт. (1981), в начале адаптации к высокогорной гипоксии включаются реакции естественного иммунитета, имеющие аварийное значение, затем те, которые определяют повышенную резистентность к гипоксии. Такого рода сдвиги имеют адаптационную природу.
Иммунокомпетентные клетки в процессе адаптации к высотной гипоксии
Интенсивность иммунной реакции определяется степенью генетической чужеродности антигенов и функциональным состоянием системы иммунитета. Гуморальное звено иммунного ответа связано при этом с антителопродуцирующими В-лимфоцитами, а субпопуляции Т-лимфоцитов реализуют иммунное распознавание, реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ),трансплантационного и противоопухолевого иммунитета и осуществляют контроль за деятельностью эффекторных звеньев иммунитета. В последнее время обоснована возможность существования скрытых дефектов иммунной системы, проявляющихся в экстремальных условиях (Лопухин Ю.М., 1978).
Известно, что иммунные реакции во многом зависят от энергообеспеченности лимфоидной ткани. В частности, есть основания полагать, что оксигенация иммунокомпетентных органов усиливает ответ В-звена иммунитета, реализующийся в форме пролиферации плазматических клеток – конечного этапа дифференцировки В-лимфоцитов. Это относится и к Т-клеткам: по данным J.M. Kmetz,A. Antony (1972), у линейных мышей, подвергнутых трехдневной барокамерной гипоксии при барометрическом давлении 350 мм. рт. ст., что соответствует высоте 6000 м, отторжение кожного гомотрасплантата замедлялось, а «подъем» животных на «высоту» 5400 м приводил к угнетению отторжения даже ксенотрансплантата (Pancini, 1970). Созревание иммунокомпетентных клеток у куриного эмбриона в условиях барокамерной гипоксии замедлялось, а иммунный ответ у вылупившихся птенцов задерживался (Tengerdy R.P., 1970). Скорее всего, в основе всех этих явлений лежит инволюция лимфоидной ткани, закономерно развивающаяся при «подъеме» на «высоту» 2500–3000 м (Капланский А.С., 1971) и тем более 6000 м. Согласно наблюдениям Ф.З. Меерсона с соавт. (1981), при адаптации к периодическому действию барокамерной гипоксии («высота» 5000 м) в системе иммуногенеза линейных крыс происходит изменение соотношения Т- и В-клеток в сторону преобладания В-лимфоцитов.
Для оценки функционального состояния В-звена иммунитета большое значение имеет определение числа антителообразующих клеток (АОК) в лимфоидных органах методом локального гемолиза в агаре по Иерне-Нордину. При изучении содержания АОК в селезенке белых крыс и мышей в процессе адаптации к высокогорной гипоксии (3200 м) было обнаружено резкое уменьшение количества АОК к ВИ-антигену в первые дни адаптационной перестройки организма с последующим увеличением их числа к 30-му дню. Если при фоновом обследовании (в низкогорье) число АОК в селезенке составляло 305,0±5,6, то на 5-е сутки пребывания в высокогорье оно снижалось до 77,0±2,0, т.е. примерно в 4 раза, но затем этот показатель постепенно повышался, существенно превышая к 30-му дню адаптации фоновые данные. Динамика рассматриваемого процесса свидетельствует о снижении активности В-клеток в первые дни адаптационной перестройки организма и усилении ее в дальнейшем.
В последние годы предпринимались исследования отдельных звеньев иммунитета при адаптации здоровых людей к климатическим условиям высокогорья, которые проводились либо у вновь прибывших в горы со сроками наблюдения до одного месяца, либо у проживших там в течение двух лет. При этом не исследовались динамика иммунологических сдвигов на разных этапах формирования адаптационного процесса и субпопуляционный состав Т-клеток.
Изучался иммунный статус практически здоровых мужчин на разных этапах адаптации к высокогорью Тянь-Шаня. Наблюдения проведены в низкогорье (760 м) и затем – при переезде автотранспортом в условия высокогорья (3200–3800 м) со сроками наблюдения до двух лет. Иммунологическое обследование включало дифференцированное изучение в розеточных тестах Т- и В-популяций лимфоцитов.
Оказалось, что адаптационный процесс при форсированном подъеме в экстремальные условия высокогорья с перепадом высот до 2500 м носит фазный характер, ему свойственна начальная стрессовая реакция и комплекс сдвигов, направленных на сохранение иммунного гомеостаза.
В ранний период адаптации (3–5-й дни) происходит угнетение Т-звена иммунитета, которое выражается в снижении содержания в крови Е-РОК и их потенциальной способности трансформироваться в бласты под влиянием ФГА. Эти сдвиги сочетаются с возрастанием содержания в плазме кортикостероидов. В последующие дни адаптации содержание этих клеток и их функциональная активность восстанавливаются, достигая к 25–30 дню исходных значений в низкогорной местности. Величина этих показателей у пришлого населения на высоте 3600 м не меняется на 90, 150, 270-е дни пребывания в высокогорье и во все сроки наблюдения остается ниже соответствующих показателей у аборигенов.
Адаптация к высокогорью оказывает также влияние на численный состав регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов. В первые дни адаптации (3–5-й день) происходит снижение содержания в крови Тл -РОК (хелперы) и возрастание Ту -РОК (супрессоры), отражающих, по-видимому, неполноценность иммунной защиты. В последующие дни адаптационного периода (25–30-й и 90-й дни) величина этих показателей устанавливается на фоновом уровне.
Пребывание в высокогорье приводит также к возрастанию в общей циркуляции числа ЕАС-РОК с интенсификацией синтеза иммуноглобулинов М к 25–30-му дню, которые, как известно, отражают раннюю иммунологическую реакцию на тимуснезависимые антигены, т.е. антитела первичного ответа. К 90-му дню адаптации происходит переключение синтеза иммуноглобулинов с М на G и А, которое характерно для вторичного иммунного ответа. К 150-му дню содержание ЕАС-РОК снижается до исходных данных, а к 270-му дню адаптации – ниже этого уровня.