Реферат: Иммунная теория сепсис

Терапия иммуноглобулинами

С нaчaчa нынешнего столетия для профилактики и тера­пии различных инфекционных болезней успешно применяют различные иммуноглобулиновые препараты Так внутривен­ные иммуноглобучины защищают от бактериальных инфекции пациентов с В-клеточным дефектом или гипоагаммаглобули-немией, которые возникли вторично на фоне гематологиче­ского заботевания, такого как хроническая лимфатическая лейкемия. Используя иммуномодуляционные свойства внутривенных иммуноглобулинов, их также успешно применяют для терапии иммунной тромбоцитопении и других иммуноопосредованных заболеваний. После аллогенной трансплантации костного мозга внутривенные иммуноглобулины обычно вводят для предотвращения реакции трансплантант против хозяина. Во время исследований по трансплантации костного мозга наблюдалось также сокраще­ние числа бактериальных инфекций у пациентов, которые не имели гипоагаммаглобулинемию. Этот феномен сначала был показан на маленьких сериях и позднее подтвержден в боль­шом проспективном клиническом исследовании При этом сказался положительный эффект в/в им­муноглобулинов как во время нейтропенической фазы перед вмешательством, так и в фазе после миелосупрессии. Боль­шинство пациентов в этих исследованиях подвергались аллогенной трансплантации костного мозга, для которой реакция трансплантат- против хозяина и ее терапия иммуноглобулинами имеют решающее влияние на степень инфекций

Постулируется, что в/в иммуноглобулины эффективны благодаря связыванию и нейтрализации микробных антигенов, нейтрализации токсинов , благодаря блокаде связывания вирусов и бактерий с целевой клеткой и в результате их актив­ности как опсонинов, инициирующих схватывание и деградацию патогенов фагоцитирующими клетками Иммуноглобулиновые препараты содержат также нейтрализующие анти­тела против суперантигенов, таких как стафилококковые ток­сины, которые, как полагают, играют важную роль при дисрегуляции иммунитета

Наряду с применением для профилактики и терапии ин­фекций в/в иммуноглобулины используют в последнее время и как иммуномодулируюшие агенты Это следует из успешной терапии аутоимунных заболеваний К настоящему времени было проведено большое количество исследований, чтобы прояснить лежащие в основе этого механизмы действия

Терапия человеческими иммуноглобулинами была использована при большом числе вирусных заболеваний Хотя экспери­менты на животных свидетельствуют, что длительность и та жесть определенных заболеваний может быть модифицирован пассивной иммунизацией, клинические данные очень немного числены Однако иммуноглобулины, особенно специфиче­ские, оказывают профилактический и терапевтический эффект при цитомегаловирусной инфекции после трансплантации костного мозга и органов Вместе с антивирусными средствами они дают синергический эффект при терапии, обусловленной цитомегаловирусом интерстициальной пневмонии

Клинические исследования терапевтического эффекта в/t-иммуноглобулинов при бактериальных инфекциях имеются в ограниченном количестве Сегодня применение иммуноглобулинов при инфекциях сосредоточено н терапии пациентов с сепсисом и на классе иммуноглобулинов который гарантирует наибольшее защитное действие Эпизоды грамотрицательной бактериемии и сепсиса ассоциируются с высокой смертностью, а у пациентов, у которых развивается септический шок, смертность находится в диапазоне 50—80% Так как прогресс в антимикробной терапии не оказал решитель­ного влияния не летальность в септическом шоке, то в послед­нее десятилетие были предприняты некоторые другие терапев­тические попытки, например пассивная иммунизация поликлональными или моноклональными антиэндотоксинными антителами и IgM- или IgG-иммуноглобулиновыми препаратами

Уже 20 лет назад в экспериментах на животных была пока­зана эффективность поликлональных антител против поверхностных боковых цепочек эндотоксина грамотрицате1ьны\ бактерий тех бактериальных серотипов, против которых была направлена антисыворотка Использование серотипспецифических антисывороток для человека практически все же не возможно, так как имеется большое число вовлеченных серо­типов, а количество антител против одного серотипа обычно очень мало

Поэтому в экспериментальных и клинических исследованиях был поставлен вопрос, против какого целевого звена должны быть направлены моноклональные антитела и могу ли иметь значение неспецифические косвенные эффекты по­ликлональных IgM- и lgG-иммуноглобулиновых препаратов Исследования на нейтропенических животных показали что как терапевтическое введение гипериммунных IgG-aнтител против Pseudomonas aerugmosa , так и терапевтическое или профилактическое введение моноклональны IgG- или IgM-антител видовых специфических боковых цело чек эндотоксина проявляет защитное действие против соответ­ствующих гомологических бактерий Моноклональные lgM-антитела НА-1А против липида А мутанта Eschenchia coli J5, которые состоят из липида А и некоторых сахаров цен­трального региона, также показали терапевтическую эффективность и снизили летальность гетерологической псевдомонадной бактериемии Профилактическое введение антисыворотки против мутанта Eschenchia coil J5 не уменьшало вы­званную Eschenchia coli смертность в противоположность к профилактическому введению антисыворотки против видоспецифических боковых цепочек эндотоксина.

Нейтропенические пациенты в двух профилактических рандомизированных клинических исследованиях с антисывороткой против мутанта Eschenchia coil J5 не показали клини ческого эффекта В одном из этих исследований пас­сивная иммунизация была достигнута только у половины па­циентов Профилактическое введение поликлонального IgG-иммуноглобулина также не дало у нейтропенических па­циентов после аутологичной трансплантации костного мозга положительного эффекта.

Экспериментальные и клинические данные в большей ме­ре свидетельствуют о большем антитоксическом и защитном действии поликлонального IgM (по сравнению с IgG-препара-том) IgM получил название "ловушки для эндо­токсинов". Антитела против консервативной структуры ядра эндотоксина были изготовлены как в экспериментальных мо­делях, так и в исследованиях с добровольцами Главный защитный эффект этих сывороток находится у этих экспери­ментальных животных в IgM-фракции, хотя эффект виден так­же и тогда, когда используется lgG-фракция Вводя плазму добровольцев, иммунизированных мутантом штамма Eschenchia coil, Ziegler и Baumgartner показали достоверное сни­жение смертности пациентов с грамотрицательной бактерие­мией Но чистый IgG- препарат, полученный из плазмы иммунизированных добровольцев, был эффективен или неэффекти­вен так же, как и IgG неиммунизированных доноров , и не было показано, что он изменил смертность Показано, что способность IgM-антител агглютинировать микроорганизмы такие как например, сальмонеллы в 10 раз выше чем у IgG IgM гораздо эффективнее уничтожал микрорганизмы, так как он в 100-400 раз сильнее активировал комплемент, чем IgG При опсонизации микроогранизмов IgM был в 1000 раз эффективнее, чем IgG

Важным для клинической практики представляется тот факт, что при тяжелых инфекциях уровень всех иммунолобулинов в том числе и IgM может быть сильно снижен В ран­домизированном исследовании, проведенном на хирур­гических пациентах было показано снижение титра иммуноглобулинов на 30% в течение первых трех послеоперационных дней. Во многих исследованиях отмечено, что пациенты, у которых послеоперационный период проходил нормально из­начально имели нормальный уровень IgM который хотя и снижался после операции, но потом возвращался к норме У пациентов с септическими остожнениями уровень IgM был значительно ниже. Исследование на 300 пациентах с разлитым гнойным перитонитом показало, что умершие пациенты имели в начале инфекции достоверно более низкий уровень IgM особенно начиная с 4-го послеоперационного дня и не демонстрировали его повышение на 10-и день.

Представляется очевидным что ряд пациентов имеют дефицит IgM, что, в свою очередь может негативно отразиться на течении инфекции.

Таким образом, замещение IgM может положительно повли­ять на прогноз Сначала эта гипотеза была подтверждена экспе­риментом на крысах с индуцированным перитонитом. Исходя из этого, попытались у1учшить антибактерильную активность стандартных иммуноглобулинов повышением доли IgM и с конца 80-х годов в распоряжении клиницистов имеется препарат пентаглобин содержащий 75% IgG 12% IgM и 12% IgA Наряду с уже упомянутыми механизмами действия свойст­венными IgG и IgM (элиминация бактерий нейтрализация ток­синов) обнаружено, что происходит также модушция генерализованных воспалительных процессов в результате подав­ления агрессивных неспецифически активированных фрагмен­тов комплемента. При этом подавление различными классами иммунопобулинов сцепления СЗ и С4 с целевыми клетками и тканями происходит с различной эффективностью При использовании IgM-обогащенного препарата пентаглобина было показано что он содержит титр антитела против множества грамотрииательных бактерий и защищает под­опытных животных от смерти обусловленной эндотоксинемией и грамотрицательными бактериями Тем самым подтверждается, что IgM является самым эф­фективным антителом при грамотрицательном сепсисе

Во время терапии пентаглобином септических пациентов с нейтропенией бьп показан достоверный подъем IgM- и IgG антител против липида А и Re липополисахарида. После окончания периода терапии иммуноглобулинами соответст­вующие концентрации быстро падали, что указывает на не слишком длительную профилактическую и терапевтическую защиту Но и спустя несколько недель после терапии отмечался повышенный титр антител против эндотоксина что указы­вает на длительное эндогенное производство антител во время аплазии У некоторых пациентов замечены существенные различия в концентрациях антител против липида А и Re липополисахарида. Эти различия могут быть следствием вариаций в знформационном статусе липида А и Re липополисахарида itoведет к селективной экспозиции эпитопов

Несмотря на то что механизмы благодаря которым препа­раты антител проявляют свои положительные эффекты, пока еще не полностью прояснены и еще неясно, каким образом и могут ли вообще антитела которые in vitro связываются с ядром эндотоксина, проникать через боковые цепочки эндо­токсина и занимать in vivo детерминанту ядра клинические исследования в значительной мере говорят о протективном действии в/в иммуноглобулинов, осо­бенно с повышенным содержанием IgM.

Пациенты с низкими титрами антител более часто демон стрировали эпизоды с лихорадкой и повышенную леталь­ность грамотри нательного и эндотоксинпотожительного септического шока.

На основе этих данных можно предполагать, что терапия пентаглобином благодаря повышенной концентрации IgM- и IgG-антител против ядра эндотоксина обеспечивает высокое защитное действие Так как пентаглобин получают из пула че­ловеческой плазмы он содержит также большие количества антител против иммунодоминантных видоспецифических боковых цепочек эндотоксина, которые должны защищать от гомологичных бактерий. Многие пациенты с сепсисом иммунокомпетентны. Они хорошо реагируют на стандартные антибиотики и кардиова-скулярную поддержку Они дают адекватную воспалительную реакцию которая контролирует инфекцию и элиминирует бактериальные токсины Неадекватный воспалительный ответ на инфекцию может развиться у других пациентов с подавленным в результате терапии стероидами, неитропении, политравмы иммунитетом, генетическим или приобретенным иммунодефицитом У этих пациентов усиление защитных м