Реферат: Инфекционные заболевания: взгляд через призму времени
2) определение закономерностей в структурно-функциональные активности бактериальных ЛПС;
3) изучение механизма действия ЛПС in vitro и in vivo;
4) определение роли ЛПС в патогенезе инфекционных заболеваний; и, наконец,
5) разработка методов лечения. Поскольку разработка новых схем патогенетической терапии зависела от наших знаний и представлений о механизмах действия ЛПС, именно это направление было приоритетным в клинических исследованиях.
W.H. Welch в 1888 году (цит. по Atkins E., 1984) одним из первых высказал предположение, что микробные агенты вызывают развитие лихорадки непрямым путем, способствуя высвобождению «ферментов», возможно, из лейкоцитов, которые уже непосредственно действуют на ЦНС. Menkin W. в 40-х годах ХХ столетия сформулировал гипотезу, согласно которой действие эндотоксина (ЛПС) на организм опосредовано медиаторами, которые вырабатываются клетками организма. Уже в 50-е годы возможности фундаментальных наук позволили проводить масштабные исследования по изучению роли различных эндогенных медиаторов в реализации биологического действия эндотоксинов.
Особое значение в доказательстве правильности выдвинутой гипотезы отводилось экспериментальным работам по индукции лихорадки. В одном из первых фундаментальных исследованиях, выполненных Bennett I.L. и Beeson P.B. в 1953 г., было установлено, что при введении лабораторным животным кристаллического экстракта острого воспалительного экссудата («Menkin’s пирексин») и различных микробных агентов, в их крови обнаруживается «лейкоцитарный пироген». В планомерно проводимых исследованиях, как в условиях экспериментальной эндотоксинемии, так и у больных с различными инфекционными заболеваниями, обусловленными грамотрицательными бактериями, было установлено участие таких регуляторных систем, как ренин-ангиотензин-альдостероновая, калликреин-кининовая, гистаминовая и многие другие системы в развитии ответной реакции организма на ЛПС.
70-80-е годы ознаменовались детальным изучением молекулярных механизмов регуляции клеточных функций организма под действием эндотоксинов. Особое место в этих исследованиях занимали работы по изучению роли простагландинов, увеличение синтеза которых при экспериментальных грам-отрицательных инфекциях был установлен в работах R.A. Giannella (1973-1979). В эти годы именно простагландинам отводилась ведущая роль в развитии воспалительной реакции, индуцированной бактериальными эндотоксинами. В 1976-1982 гг. нами была проведена серия клинико-экспериментальных исследований, посвященных уточнению значения простагландинов в развитии синдрома интоксикации при острых кишечных инфекциях.
В частности, было установлено, что эндотоксины энтеробактерий способны значительно усиливать биосинтез простагландинов из арахидоновой кислоты (С.Г. Пак, М.Х. Турьянов, 1979), которые, в свою очередь, опосредуют развитие функциональных расстройств со стороны гемостаза, гемодинамики и других систем макроорганизма. Логическим завершением этой серии работ явилось обоснование раннего использования ингибиторов биосинтеза простагландинов в терапии больных с эндотоксинемиями (С.Г. Пак с соавт., 1988).
Позднее столь же детально были изучены цитокины, позволившие установить взаимосвязь уровня некоторых из них (прежде всего TNF-α и IL-1) с развитием инфекционно-токсического шока.
По мере расширения наших представлений относительно механизмов действия бактериальных ЛПС, неоднократно предпринимались попытки применения различных классов фармакологических препаратов, точкой приложения которых были «ключевые звенья патогенеза» эндотоксинемий (таблица 2).
Таблица 2
Основные этапы в изучении механизмов действия эндотоксинов и предложения по патогенетическим методам лечения эндотоксинемий
|
Инфекционные заболевания и возбудители | Хронические заболевания |
| Вирусный гепатит В, С (HBV-инфекция, HCV-инфекция) | Гепатоцеллюлярная карцинома, гломерулонефрит криоглобулинемический мембранопролиферативный, криоглобулинемия, аутоиммунный тиреоидит, острый диссеминированный энцефаломиелит |
| Вирусы Сoxsasckie группы B | Сахарный диабет |
| Риновирусная инфекция | Астма |
| Хламидийная инфекция (Cl.pneumonia) | Атеросклероз |
| Mycobacterium paratuberculosis | Болезнь Крона |
| Цитомегаловирусная инфекция | Сахарный диабет, эндокардиальный фиброэластоз, синдром хронической усталости |
| Краснуха | Сахарный диабет, синдром врождённой краснухи, прогрессирующий панэнцефалит |
| Папилломавирусы человека 16, 18 типа | Карцинома шейки матки |
| Epstein-Barr вирусная инфекция | Назофарингеальная карцинома, лимфома Беркитта, В-клеточная лимфома, лейкоплакия слизистой ротовой полости |
| Polyoma вирус (JC вирус) | Рак толстой кишки |
| Герпесвирусы 8-го типа (HHV-8) | Саркома Капоши, болезнь Кастльмана, первичная лимфома |
| Вирусы эпидемического паротита, кори, цитомегаловирусы, аденовирусы, энтеровирусы |
Эндокардиальный фиброэластоз, шизофрения, депрессивные и пограничные состояния |
| Campylobacter jejuni, Chlamydia psittaci |
Лимфомы |
|
Helicobacter pylori | Язвенная болезнь желудка, некардиальная аденокарцинома желудка, не ходжкинская В-клеточная лимфома желудка, слюнных желез, двенадцатиперстной кишки, тонкого кишечника, прямой кишки |
| Tropheryma whippelii | Болезнь Уиппла |
| Шистосомоз | Рак мочевого пузыря |
Хотя проводимые клинико-экспериментальные исследования и давали определенные надежды терапевтической эффективности применения этих препаратов при эндотоксинемиях, тем не менее, ни один из них не стал препаратом выбора.
Эти исследования можно рассматривать как продолжение увлекательного поиска «золотой пули» (по Paul Ehrlich) и создания «чудо-лекарств», как еще совсем недавно называли антибактериальные препараты, однако, на самом деле, они служат отражением степени и глубины наших представлений о хитросплетениях патогенетических механизмов развития инфекционных заболеваний.
И следует признать, что чем глубже мы познаем механизмы развития инфекционных заболеваний, тем яснее и отчетливее понимаем, что универсального лекарства быть не может. «Золотым ключом» в решении проблемы повышения эффективности проводимых нами терапевтических и профилактических мероприятий при инфекционных заболеваниях является комплексное изучение инфекционного процесса с обязательным учетом функционирования естественных (природных) защитных систем макроорганизма.
«Болезнь – это драма в двух актах,
из которых первый разыгрывается в угрюмой тишине наших тканей,