Реферат: Химия гормонов
Образовавшийся цитоплазматический комплекс стероид-рецептор постепенно активируется или трансформируется и перемещается внутрь клеточного ядра - места локализации генетического аппарата. Здесь комплекс гормон-рецептор входит во взаимодействие со специфическим молекулярным отрезком на хроматине, так называемой зоной ядерного взаимодействия, которая соответствует молекулярной области на комплексе стероид-рецептор.
Как следствие связи комплекса стероидный гормон-рецептор с нуклеарным акцептором, двойная спираль ДНК расщепляется, делая доступной генетическую информацию.
Рисунок 4. Механизм молекулярного действия стероидных гормонов в клетке-мишени
Данный сегмент ДНК транскрибируется в мРНК. Далее, отделившись, мРНК выходит в цитоплазматическое пространство. На заключительном этапе, в процессе взаимодействия мРНК (в качестве матрикса) с рибосомальным белоксинтезирующим аппаратом, происходит неосинтез белка.
6. Эстрогены
Главным представителем эстрогенов является эстрадиол (см. рис.5), который обладает наивысшей биологической активностью. Эстрон формируется из эстрадиола путем ферментативно опосредованной дегидрогенерации у С17 и не обладает выраженной биологической активностью (ввиду низкой способности связываться с рецептором и недостаточного накопления в ядре клетки). В течение беременности эстрон может определяться в сыворотке в нарастающих концентрациях. В этом случае, гормон синтезируется из дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА - S), образующегося в коре надпочечников плода. Таким образом эстрон является одним из показателей, характеризующих состояние плода.
Рисунок 5. Структура биологически наиболее значимых эстрогенов
Другой интересной группой эстрогенов являются катехолэстрогены, т.е. стероиды, производные эстрадиола и эстрона и имеющие дополнительную группу во втором положении кольца А. Это делает их сходными с катехоламинами: адреналином и норадреналином. Катехолэстрогены, помимо прочих мест, синтезируются в гипоталамусе, где они, по мнению многих исследователей, выполняют роль нейротрансмиттеров, как и катехоламины.
В женском организме эстрадиол синтезируется в яичниках, в оболочке и гранулезных клетках фолликулов. В лютеиновую фазу менструального цикла, эстрадиол синтезируется исключительно клетками оболочки фолликула, в то время как гранулезные клетки лютеинизируются и переключаются на синтез прогестерона. В случае наступления беременности массированная продукция эстрогенов осуществляется плацентой. К другим местам синтеза эстрогенов, прежде всего эстрона в постменопаузе, относится кора надпочечников и периферическая жировая ткань ввиду их способности ароматизировать андрогены.
Клинически достоверных подтверждений наличия секреции эстрогенов в мужском организме не обнаружено.
Органами-мишенями эстрогенов являются матка, влагалище, вульва, фаллопиевы трубы и молочные железы. Гормоны данной группы отвечают за развитие вторичных половых признаков и определяют характерные физические и психические особенности женщин. Эстрогены также вызывают закрытие эпифизарных точек роста и таким образом принимают участие в регуляции линейного роста. Кроме того, эстрогены оказывают индуцирующее воздействие на ряд белков плазмы, синтезируемых в печени (например СССГ, КСГ, ТСГ-тироксинсвязывающий глобулин, - липопротеиды, факторы свертывания крови). В клетках-мишенях эстрадиол индуцирует как свои рецепторы, так и рецепторы прогестерона.
7. Гестагены
Главным представителем данной группы гормонов является прогестерон (см. рис. 2). У женщин прогестерон секретируется желтым телом и, во время беременности плацентой.
Клинически достоверных подтверждений наличия синтеза прогестерона у мужчин не существует.
Для проявления прогестероном своего физиологического эффекта в женском организме требуется предварительное воздействие эстрогенов. Как и в случае с эстрадиолом, активность прогестерона в клетках-мишенях опосредуется специфическими рецепторами. Активация данной группы рецепторов происходит аналогично механизму активации эстрогенных рецепторов.
Главным органом-мишенью прогестерона является матка. Гормон вызывает секреторную трансформацию пролиферативно утолщенного эндометрия, тем самым обеспечивая его готовность к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Более того, прогестерон несет на себе важную контрольную функцию в системе гонадотропины-гонадные стероиды и вызывает стимуляцию теплового центра. Это вызывает повышение температуры тела на 0,5 градусов в лютеиновую фазу менструального цикла после овуляции.
Прогестерон блокирует синтез своих собственных рецепторов, а также блокатора эстрадиола. В эндометриальной клетке прогестерон индуцирует 17 (5-гадроксистероид дегидрогеназу, которая является ключевым ферментом метаболизма эстрадиола и переводит эстрадиол в практически неактивный эстрон. Таким образом, посредством своего рецепторного механизма, прогестерон предотвращает черезмерное образование эндогенного эстрадиола в клетке-мишени. Данный эффект прогестерона в совокупности с его отрицательным воздействием на рецепторы эстрадиола, осуществляется посредством рецепторного механизма, может быть определен как антиэстрогенный эффект прогестерона.
8. Андрогены у женщин
Главными представителями андрогенов в женском организме являются тестостерон, андростендиол и дигидроэпиандростерон - сульфат (ДГЭА-S) (см. Рис.6).
В яичниках андрогены секретируются в клетках внутренней части оболочки фолликула, его наружной стенки; андростерон и тестостерон синтезируются из холестерина под влиянием ЛГ.
Андрогены стимулируют рост волос на лобке и подмышечных впадинах, повышают либидо и оказывают влияние на размер клитора и больших половых губ. Андрогены модулируют продукцию гонадотропинов в передней доле гипофиза. Гиперандрогенемия у женщин ведет к вирилизации и нарушениям фертильности. Это обусловливает важность определения андрогенов в диагностике женского бесплодия.
Рисунок 6. Структура биологически наиболее важных представителей андрогенов
Как у всех стероидных гормонов, активность андрогенов опосредуется внутриклеточными рецепторами. Однако в контакт с рецептором вступает не тестостерон, а 5ос-дигидротестостерон (ДГТ), который образуется в клетке-мишени путем ферментативной редукции D 4 двойной связи (за счет активности 5а-редуктазы).
9. Андрогены у мужчин
В организме мужчин главными представителями андрогенов являются тестостерон и дегидротестостерон (ДГТ). В органах-мишенях (простате, семенных пузырьках и коже) тестостерон выполняет роль прегормона; это означает, что тестостерон, достигнув органа-мишени, при помощи 5а-редуктазы, превращается в дегидротестостерон, и только после этого дегидротестостерон оказывает свой биологический эффект через рецепторный механизм, описанный выше. В других органах-мишенях, таких как мышцы и почки, эффект андрогенов опосредуется напрямую, т.е. без ферментативного превращения. В настоящее время в научных кругах рассматривается вопрос наличия на уровне гипоталамуса и в других чувствительных к эндокринным влияниям областях головного мозга третьего причинно-следственного механизма; тестостерон как таковой не обладает собственной гормональной активностью, однако подвергнувшись ароматизации, трасформируется в эстрадиол, приобретая в этом случае биологическую активность, взаимодействуя с рецепторами.
В сравнении с тестостероном, биологическая активность других андрогенов, таких как андростендион, дигидроэпиандростерон, дегидроэпиандростеронсульфат, андростерон, эпиандростерон и этиохоланолон ниже в 5-20 раз. В таблице 2 представлены нормальные показатели концентраций наиболее важных андрогенов в организме мужчины.
Нормальные значения концентраций клинически наиболее значимых андрогенов у мужчин.
| Андрогены | Концентрация в сыворотке, нг/мл |
| Тестостерон | 3-10 |
| Дегидроэпиандростеронсульфат | 2000-3 350 |
| Андростендион | 0,6-1,6 |
| Дигидротестостерон | 0,16-1,08 |
Этот андроген представлен в наибольшем количестве, но так же, как и тестостерон, по сути андрогенной активности не имеет. Наиболее важным источником тестостерона являются клетки Лейдига семенников, что было установлено при обследовании мужчин, подвергнутых кастрации. Только небольшие количества тестостерона синтезируются на периферии путем трансформации предшественников. Тестостерон поддерживает сперматогенез, стимулирует рост и функционирование добавочных половых желез, а также развитие полового члена и мошонки. Гормон обладает анаболическим эффектом, главным образом в отношении костей и мышц. В течение пубертатного периода, наличие тестостерона обуславливает линейный рост гортани, что ведет к понижению голоса. Под действием тестостерона формируется мужской тип оволоснения ("треугольник" в верхней части лобка, борода, волосы на груди, выпадение волос на лбу и темени). За счет непосредственного воздействия на костный мозг, а также путем активации синтеза эритропоэтина в почках тестостерон стимулирует эритропоэз. Гормон также необходим для поддержания либидо и потенции.