Реферат: Кінічна фармакологія глюкокортикоїдів і деякі аспекти їх практичного застосування

Інтермітуюча схема призначення нагадує альтернуючу, проте глюкокортикоїди застосовують короткими курсами (по 3-4 дні) з 4-денними інтервалами між ними. Ця схема також краща від безперервного застосування.

Пульс-терапія характеризується призначенням надвисоких доз - глюкокортикоїдів на короткий термін пацієнтам з важкими та небезпечними для життя захворюваннями або станами (наприклад, системними коллагенозами, васкулітами, важким ревматоїдним артритом з ураженням внутрішніх оргнанів, розсіяним склерозом). Препаратом вибору вважають метилпреднізолон.

При тривалій терапії глюкокортикоїдами виникає необхідність у зниженні дози до мінімальної ефективної, а іноді і в повній відміні препарату. Необхідність у припиненні прийому глюкокортикоїду може виникнути не тільки при позитивній динаміці захворювання, але і при появі важких побічних ефектів препарату.

Протипоказання

Протипоказання (відносні) для призначення глюкокортикоїдів - цукровий діабет (особливо фторовані глюкокортикоїди), психічні захворювання, епілепсія, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, виражений остеопороз, важка артеріальна гіпертензія. При невідкладних станах (наприклад, шоці) глюкокортикоїди застосовують без врахування протипоказань.

При місцевому застосуванні (інгаляційному, внутрішньо- або навколосуглобовому, епідуральному, ректальному, зовнішньому, введенні в порожнину, наприклад плевральну) в патологічному вогнищі створюється висока концентрація препарату і значно знижується ризик розвитку системних небажаних реакцій.

2 ПУЛЬС-ТЕРАПІЯ ГЛЮКОКОРТИКОЇДАМИ

До певного часу залишалося дискутабельним питання про дозуваннях, способи введення і препарати вибору для проведення пульс-терапії (ПТ). У численних дослідженнях 80-90-х років переконливо доведено, що саме внутрішньовенне введення ударних доз володіє перерахованими вище протизапальними і імуносупресивними ефектами і значно перевершує по ефективності пероральне призначення ГК в аналогічних дозуваннях. Препаратом вибору до теперішнього часу, безумовно, є 6-метилпреднізолон, який має мінімальну мінералокортикоїдну активність і потужний протизапальний та імуномодулюючий ефект. На відміну від інших препаратів 6-метилпреднізолон має збалансовані геномні і негеномні ефекти. Концентрація метилпреднізолону в крові пропорційна дозі препарату, що вводиться, зв'язування з білками плазми носить лінійний характер, 77% зв'язується з альбуміном. Тривалість дії метилпреднізолону становить 24-72 години після інфузії, через 24 години 99% препарату виводиться і тривалість ефекту забезпечується впливом на функцію лімфоцитів. Імуносупресивна і протизапальна активність пульс-терапії залежить від дози. Так внутрішньовенне введення 1000 мг метилпреднізолону і більше призводить до взаємодії з усіма глюкокортикоїдними рецепторами, їх перезавантаження та експресії, що підвищує ефективність лікування.

Методики проведення пульс-терапії

«Класичною» методикою проведення ПТє внутрішньовенне введення метилпреднізолону щодня, протягом 3-х послідовних днів, з розрахунку 15-20 мг на кг ваги хворого на день (або 1000 мг на 1 кв.метр поверхні тіла), що становить в еквіваленті близько 1200 мг преднізолону всередину. Доза і схема введення була відпрацьована експериментально у хворих з кризом відторгнення трансплан танта. Препарат розводять у 100-250 мл 0,9% ізотонічного розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози і вводять протягом 35-45 хвилин. Більш повільне введення істотно знижує клінічну ефективність, в основному, за рахунок зниження імуносупресивного ефекту. Швидке введення, за 10-15 хвилин, може призвести до тяжких ускладнень, аж до розвитку гострої серцевої недостатності точності. Більш повільне введення (близько 3 годин) зі зменшенням дози до 10 мг на кг ваги доцільно у хворих з серцево-судинною патологією. Тільки у разі наявності показань в крапельницю добавляють гепарин (у хворих з ДВС синдромом, тромбозом), седативні препарати, панангін і серцеві глікозиди. Стимуляція фуросемідом через 15-20 хвилин після ПТ допускається тільки у разі анурії або олігоанурії.

Комбіноване застосування пульс-терапії метилпреднізолоном та циклофосфаном. Ця методика складається з класичної 3-х денної ПТ з додавання циклофосфану (ЦФ) на 2-й день, з розрахунку 15-20 мг/кг ваги хворого (або 1000 мг на кв.метр поверхні тіла). Циклофосфан розчиняють в одному флаконі з метилпреднізолоном у фізіологічному розчині або 5%-глюкозі і вводять внутрішньовенно крапельно протягом 35-45 хвилин. Для зменшення токсичної дії ЦФ можливе призначення хворому рясного пиття. У ряді випадків 1000 мг метилпреднізолону і 1000 мг циклофосфану призначається щомісяця.

Побічна дія та ускладнення пульс-терапії. Купірування і профілактика

Виходячи з механізму дії глюкокортикостероїдних гормонів, ударні дози метилпреднізолону має природними і досить добре вивченими побічними ефектами і ослож неніямі.

Побічні явища пульс-терапії метилпреднізолоном зазвичай обмежуються тахікардією і гіперемією, які в тій чи іншій мірі спостерігаються у більшості хворих як прямо під час інфузії, так і через кілька годин (в окремих випадках 2-х діб). У підлітків і у осіб зі схильністю до тахікардії профілактично призначаються седативні засоби (оксазепам 5-10 мг). Тахікардія зазвичай легко купірується призначенням 50 мг ателолола. Значно більш рідкісними побічними ефектами є емоційне збудження (безсоння), брадикардія і гіпотонія. Призначення седативних і снодійних препаратів швидко приводить нормалізації емоційного статусу і сну. Брадикардія і гіпотонія спостерігаються не більш ніж в 1-2% випадків проведення пульс-терапії і звичайно відзначаються під час інфузії метилпреднізолону або в перші 1,5-2 години після її закінчення. При перших симптомах розвитку гіпотонії та брадикардії - слабкості, запаморочення ня, нудоти, порушення зору необхідно негайно почати терапію кардіотоніками, у важких випадках застосовувати дексаметазон (від 16 до 40 мг в/в). Гикавка дуже рідко спостерігається після проведення пульс-терапії, проте в деяких випадках може набувати затяжного характеру (від кількох годин до кількох діб). Купірується п/ш введенням атропіну. Серед ускладнень ПТ на першому місці стоїть частий розвиток інтеркурентних інфекцій (бактеріальних і вірусних), зазвичай спостерігається в ослаблених хворих, при програмному призначення ПТ у комбінації з ЦФ. Реальної профілактики не існує, однак хворі мають бути поінформовані про можливості розвитку інфекцій та вживати заходів, направлених на запобігання інфікуванню. Артрит великих суглобів, зазвичай колінних, спостерігається менш ніж у 1% хворих. Артрит, як правило, розвивається через кілька годин, рідше діб, після інфузії, купірується призначенням 100-150 мг індометацину або диклофенаку. Анафілаксія і раптова смерть описані в літературі тільки як поодинокі випадки. Профілактикою анафілаксії є ретельний збір алергологічного анамнезу, при її розвитку негайне в/в введення дексаметазону 16-40 мг, норадреналіну. Відомі кілька випадків раптової смерті хворих, які отримували пульс-терапію. Летальний кінець спостерігався на тлі шлуночкової аритмії, яка, ймовірно, була обумовлена гострими метаболічними порушеннями в міокарді.

Не рекомендується призначення пульс-терапії при розвитку ІХС, серцевої недостатності, важких аритмій і неконтрольованої артеріальної гіпертензії. З особливою обережністю необхідно проводити пульс-терапію в осіб похилого та старечого віку. Для зменшення ризику кардіальних ускладнень забороняється поєднання пульс-терапії і петльових діуретиків - фуросеміду.

3 МІСЦЕВЕ ЗАСТОСУВАННЯ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ

Локальне введення глюкокортикоїдів (ГК) являє собою один з найбільш ефективних способів лікування захворювань опорно-рухового апарату. Він використовується в практичній охороні здоров'я вже більше 50 років і в даний час є невід'ємним компонентом комплексного лікування ревматичних захворювань.

Локальне введення ГК у зону ураження спрямоване на пригнічення місцевого запального процесу. Даний метод найчастіше використовується для лікування локальних проявів загальних захворювань (наприклад, запалення суглобів при хронічному артриті). У таких випадках локальна терапія носить допоміжний характер і застосовується у поєднанні з системним медикаментозним лікуванням. У пацієнтів з ізольованим ураженням навколосуглобових м'яких тканин введення ГК у вогнище запалення може бути основним лікувальним заходом, який дозволяє на досить тривалий термін практично повністю усунути патологічну симптоматику.

Слід підкреслити, що як у першому, так і в другому випадку ін'єкції ГК виконуються епізодично в міру необхідності. Даний метод не використовується для курсового лікування. Введена у вогнище запалення мікрокристалічна суспензія ГК депонується тут на досить тривалий термін і поступово розчиняється з вивільненням активного з'єднання. Сучасні медикаменти можуть забезпечувати підтримку терапевтичних концентрацій в зоні ін'єкції до 3 тижнів. Відтак однократне введення пролонгованого глюкокортикоїдного препарату фактично забезпечує проведення курсу локальної гормональної терапії протягом цього терміну. Частина препарату при цьому всмоктується в системний кровотік і може надавати досить відчутний загальний вплив як лікувальний (зменшення больового синдрому), так і побічний (наприклад, підвищення артеріального тиску).

Препарати вибору

Медикаменти, які використовуються в даний час для проведення локальної гормональної терапії, представляють собою мікрокристалічні суспензії ГК. Ефективність цих ліків безпосередньо пов'язана з їх розчинністю. Чим повільніше розчиняється препарат, тим довше він може перебувати в суглобі, тим більш тривалу дію він чинитиме на запалену тканину. У перші десятиліття клінічного застосування локальної ГК терапії широко використовувалися субстанції з відносно невеликою тривалістю ефекту, такі як гідрокортизон і бетаметазон. Пізніше вони поступово витіснялися суспензіями з більшою тривалістю дії, що дозволило істотно підвищити якість лікування. На початку 80-х років перехід від препаратів бетаметазону до більш пролонгованих сполук дозволив різко знизити потребу в проведенні оперативного лікування хворих на РА.

Настільки очевидна перевага пролонгованих ГК призвела до того, що за даними спеціального дослідження, в 90-х роках ревматологи США застосовували для локальної терапії тільки 3 гормональних препарати - тріамцинолону гексацетонід, тріамцинолону ацетонід і метилпреднізолону ацетат. При цьому всі вони використовувалися приблизно з однаковою частотою. Найбільш потужним з них вважається тріамцинолону гексацетонід. У країнах Заходу він використовується як своєрідний стандарт в локальній терапії артриту. Однак у СНД цей препарат не поставляється, але й в аптечній мережі СНД є досить близький до нього по ефективності метилпреднізолону ацетат. Він мало поступається лідерові в лікуванні артриту, але дає, в цілому, більш позитивний результат у хворих на остеоартроз. У порівняльному випробуванні було показано, що при проведенні локальної терапії у хворих на остеоартроз метилпреднізолону ацетат забезпечував значно більш стійке поліпшення, ніж тріамцинолону гексацетонід.

Слід, відзначити, що мікрокристали метилпреднізолону, на відміну від інших медикаментів даного класу значно краще утримуються у зваженому стані і не утворюють стійкого осаду, що багато в чому спрощує підготовку ліків до введення.

Показання та протипоказання для проведення місцевої гормональної терапії

Показанням для місцевого введення ГК є наявність запальних змін у суглобах або периартикулярних структурах у хворих з хронічними запальними ревматичними захворюваннями, дегенеративним ураженням суглобів і позасуглобовими захворюваннями м'яких тканин.

Протипоказання

Місцеві

· Загроза інфікування суглоба

· Виражена деструкція і деформація суглоба

Загальні

· Важка кардіоваскулярна патологія