Реферат: Клініко-імунологічне обґрунтування комплексної терапії хронічного обструктивного захворювання легенів у хворих, які перенесли туберкульоз легенів
< 0,05
25,53 ± 1,43
< 0,001
< 0,001
Примітка: р – достовірність відмінностей, обчислена порівняно з групою здорових осіб,
р1 – достовірність відмінностей, обчислена порівняно з 1-ю групою хворих.
Таким чином, нами встановлено, що перенесений (клінічно вилікуваний) туберкульоз легенів є вагомим чинником ризику росту системного цитокінового потенціалу у хворих на ХОЗЛ. Останнє ж розглядається як важливий патогенетичний механізм хронізації і прогресування НЗЗЛ [Keatings V. et al., 2002].
Відомо, що важливим стимулятором синтезу лейкоцитами широкого спектру прозапальних цитокінів у хворих на хронічні обструктивні захворювання легенів є ЛПС ЕТ, що також може супроводжуватися підвищенням судинної проникності і секреції слизу, а також розвитком бронхоспазму [Blease K. et al., 1999]. Тому для розуміння патогенетичної суті підвищення цитокінового потенціалу при ХОЗЛ, на нашу думку, дуже важливою представляється оцінка гормоно-залежної функціональної активності клітинного імунітету та ефективності функціонування системи елімінації ЕТ.
Нами встановлено, що у хворих 1-ї групи вміст СD14+-лімфоцитів підвищений (у контрольній групі СD14+-позитивні клітини не виявляються) та істотно не змінюється під впливом преінкубації клітин з тестостероном і плацентарним гормоном. У хворих 2-ї групи досліджений показник статистично значущо (на 87,5 %) вище, ніж у хворих 1-ї групи і достовірно знижується в дослідах з преінкубацією мононуклеарів з тестостероном (на 48,7 %) і плацентарним гормоном (на 38,7 %). Можна вважати, що підвищений рівень СD14+-В-лімфоцитів в периферичній крові у хворих 1-ї і 2-ї є важливою умовою для прояву патофізіологічної дії ЛПС, включаючи підвищення синтезу цитокінів in loko morbi.
Встановлено також, що у хворих 1-ї і 2-ї груп функціональна активність Т-Т-індукованих хелперів знижена на 23,4–38,0 % і статистично значущо зростає під впливом преінкубації клітин з тестостероном (на 17,1–30,4 %). Під впливом преінкубації клітин з плацентарним гормоном показник ІІНТХЕЛП . зростає на 38,8 % (р1 < 0,001) тільки у хворих 2-ї групи, що свідчить про виражену імуномодулюючу активність хоріонічного гонадотропіну у хворих на ХОЗЛ за наявності тестостеронової недостатності.
ЛПС –індукована хелперна активність у хворих на ХОЗЛ також істотно знижена: від 16,07 ± 0,65 % (р < 0,001) у хворих 1-ої групи, до 13,42 ± 0,89 % (р < 0,001) – у хворих 2-ої групи. В експериментальній моделі з тією, що передує постановці тесту преінкубацією мононуклеарів з тестостероном і плацентарним гормоном у хворих 1-ї групи досліджений показник достовірно зростає і повертається в діапазон його фізіологічних коливань. У хворих 2-ї групи також виявлено стимулюючу функціональну активність лімфоцитів вплив гормонів – індекс ЛПС–індукованої хелперної активності зростає на 32,9–35,2 % (р1 < 0,01). Вказані факти розцінюються нами як ще одне підтвердження вираженої імуномодулюючої тестостерону і хоріонічного гонадотропіну у хворих на ХОЗЛ.
Неспецифічна супресорна активність лімфоцитів у хворих 1-ї і 2-ї груп достовірно знижена на 31,1–45,3 % і статистично значущо зростає під впливом тестостерону (на 21,4–35,6 %) і плацентарного гормону (на 13,6–25,2 %).
Показник ЛПС - ІІНТСУПР . у хворих 1-ї і 2-ї груп достовірно знижений відповідно на 16,7 % і 32,5 % і статистично значущо зростає під впливом преінкубації клітин з тестостероном на 14,1–24,3 % (р1 < 0,05). Під впливом плацентарного гормону досліджений індекс істотно не змінюється.
Важливим гуморальним чинником нейтралізації ЛПС в організмі є антиендотоксинові антитіла. Особлива роль в цьому процесі, як вважають, належить полівалентним низькоафінним антитілам класу М [Дранник Г.Н., 1999]. За рівнем антитіл до ЕТ можливо судити, з одного боку, про надходження його у внутрішнє середовище організму, з іншого, про здатність організму формувати адекватну імунну відповідь, направлену на елімінацію чужорідної субстанції екзогенного або ендогенного походження [Гордиенко А.И. и соавт., 2003]. Тому вивчення вмісту секреторних і сироваткових антитіл до ЛПС розцінюються нами як важливий крок до розуміння патогенетичної суті ХОЗЛ.
Нами встановлено, що у хворих 1-ї і 2-ї груп має місце статистично значуще підвищення рівня анти-ЛПС-IgA в системному кровотоку. Разом з тим у хворих на ХОЗЛ виявлено залежне від рівня ендогенного тестостерону зниження дослідженого показника: у хворих 2-ї групи – на 49,7 % нижче, ніж у хворих 1-ї групи. Також встановлено, що рівень анти-ЛПС-IgМ у хворих 1-ї групи на 59,3 % вище за діапазон фізіологічних коливань даного показника. У хворих же 2-ї групи виявлено відносний дефіцит основного чинника нейтралізації ЛПС – анти-ЛПС-IgM: показник істотно не відрізняється від відповідного показника в контрольній групі осіб.
Перебіг ХОЗЛ характеризується також достовірним ростом рівня анти-ЛПС-IgG в сироватці крові на 62,4 % у хворих 1-ї групи і на 99,1 % у хворих 2-ї групи. Звертає на себе увагу, що наявність у хворих на ХОЗЛ тестостеронової недостатності характеризується ростом рівня анти-ЛПС-IgG в сироватці крові на 22,6 % (р1 < 0,02) порівняно з хворими 1-ї групи.
При вивченні сироваткових антиендотоксинових антитіл (до гліколіпіду Salmonella minnesota Re595) встановлено, що статистично значущий ріст (у 5,8–4,6 рази, р < 0,001) рівня анти-Re-антитіл класу А в системному кровотоку у хворих на ХОЗЛ є загальною характерною особливістю перебігу захворювання і не залежить від рівня секреції ендогенного тестостерону. Рівень же анти-Re-тіл класу М в загальному кровотоку у хворих 1-ї і 2-ї групи підвищений в 2,0–1,7 рази (р < 0,001), а виявлений нами у хворих 2-ї групи найбільш виражений дефіцит основного чинника нейтралізації ЛПС – анти-ЛПС-IgM поєднується з найбільш вираженим дисбалансом анти-Re-антитіл того ж класу.
Перебіг ХОЗЛ характеризується також статистично значущим ростом рівня анти-Re-антитіл класу G: у хворих 1-ї і 2-ї груп – відповідно в 1,8 і 2,4 рази. При цьому у хворих 2-ї групи досліджений показник на 37,7 % (р1 < 0,01) вище, ніж у хворих 1-ї групи.
До важливих ендотоксинзв¢язуючих організму, крім мононуклеарних фагоцитів, гострофазних білків, лізоциму, інтерферону, макроглобулінів, антитіл до Re-гліколипиду, відноситься ФН [Лиходед В.Г. и соавт., 2003]. Результати наших досліджень документують, що рівень циркулюючих комплексів ЛПС - ФН у хворих 1-ї групи підвищений на 87,1 %. У хворих 2-ї групи з дефіцитом синтезу ендогенного тестостерону має місце виснаження системи ФН-залежної елімінації ЛПС – показник підвищений тільки на 44,1 % (р і р1 < 0,001). Останнє можна пов'язати або з системним дефіцитом плазмового ФН, або – зі зниженою функціональною активністю глікопротеїду.
При дослідженні гормоно-залежної функціональної активність лімфоцитів нами враховувалося, що саме мононуклеари відносяться до основних "цитокінпродукуючих" клітин [Keatings V. et al., 2001]. Нами вивчена гормонозалежна динаміка рівня цитокінів в культуральній рідині і встановлено, що в культуральному середовищі культур мононуклеарних клітин у хворих 1-ї групи рівень цитокіну IL-1в значно нижчий, ніж в системному кровотоку у здорових осіб і складає 13,52 ± 0,55 пг/мл. Під впливом введення в культуральне середовище тестостерону досліджений показник достовірно знижується на 12,1 %, а в культуральній експериментальній моделі з плацентарним гормоном – істотно не змінюється. У хворих 2-ї групи початковий рівень IL-1в значно (на 53,6 %) вищий, ніж у хворих 1-ї групи і статистично значущо знижується під впливом тестостерону і гонадотропіну (відповідно на 16,7 % і 19,0 %).
У культуральному середовищі культури мононуклеарних клітин у хворих 2-ї групи рівень цитокіну IL-4 в 1,6 рази (р1 < 0,001) вище, ніж у хворих 1-ї групи і статистично значущо знижується в експериментальних культуральних моделях з тестостероном (на 26,0 %) і плацентарним гормоном (на 21,6 %). У хворих 1-ої групи динаміки дослідженого показника під впливом тестостерону і гонадотропіну не виявлено.
Рівень цитокіну TNF-б в культуральному середовищі культури мононуклеарних клітин у хворих 1-ї складає 16,31 ± 0,21 пг/мл; у хворих 2-ї групи досліджений показник на 18,5 % вище. У хворих 2-ї групи виявлено також інгібуючі впливи на синтез TNF-б мононуклеарними клітинами тестостерону і плацентарного гормону. У хворих 1-ї групи виявлено зниження дослідженого показника (на 7,7 %, р < 0,001) в експериментальній моделі з плацентарним гормоном.
Необхідно підкреслити, що найважливішу роль у розвитку таких необоротних змін в бронхолегеневій системі при ХОЗЛ, як емфізема легенів і пневмосклероз, грає дисбаланс функціональної інтеграції систем гемостазу (протеолізу, фібринолізу) та імунітету [Серов В.В., Пауков В.С., 1995]. Нами встановлено, що у хворих 1-ї групи ФА культурального середовища культури мононуклеарних клітин під впливом гормонів репродуктивної сфери істотно не змінюється. У хворих 2-ї групи досліджений показник на 9,6 % (р1 < 0,001) нижче, ніж у хворих 1-ї групи і достовірно зростає в експерименті з тестостероном (на 7,8 %, р < 0,05). Вказані факти в цілому підтверджують і результати еуглобулінового тесту. Встановлено також, що фібринолітичні ферменти культури клітин стійкі до розведення, і, таким чином, можуть певною мірою впливати на системний фібринолітичний потенціал. Виявлена також наявність у культуральному середовищі невеликої кількості інгібіторів фібринолітичного процесу.
При дослідженні прокоагулянтної активності культурального середовища культур мононуклеарних клітин виявлено, що у хворих 1-ї групи час рекальцифікації культурального середовища не змінюється при введенні в експеримент тестостерону і плацентарного гормону. У хворих 2-ї групи досліджений показник достовірно нижче (на 9,0 %, р1 < 0,001), ніж у хворих 1-ї групи і істотно збільшується (прокоагулянтна активність знижується) в культуральному експерименті з тестостероном (на 8,4 %, р < 0,02).
Таким чином, після перенесеного туберкульозу легенів у хворих на ХОЗЛ з дефіцитом синтезу ендогенного тестостерону формується глибший (порівняно з хворими на ХОЗЛ без туберкульозу в анамнезі) дисбаланс в системі гемокоагуляція/фібриноліз у бік переважання гіперкоагуляційних зрушень на рівні вогнища запалення (куди цілеспрямовано мігрують мононуклеарні лейкоцити) і включає зміну функціональних властивостей мононуклеарних клітин. Вказані факти, на нашу думку, разом з підвищеним цитокіновим потенціалом можуть бути важливою патогенетичною "складовою" хронізації (прогресування) запального процесу у хворих на ХОЗЛ, котрі перенесли туберкульоз.
Нами встановлено, що у хворих на ХОЗЛ рівень активності ЧВ залежить від наявності гормонального дисбалансу: у хворих 1-ї групи показник достовірно підвищений на 15,1 %, у хворих 2-ї групи – на 31,5 %. Встановлено також, що рівень Et-1 в плазмі крові у хворих 1-ї і 2-ї груп підвищений відповідно на 20,1 % і 22,4 % і не залежить від рівня ендогенного тестостерону. Таким чином, результати наших досліджень документують, що особливістю патогенезу ХОЗЛ є дисфункція ендотелію.
Імунна система, як відомо, дуже тісно взаємодіє із соматичними клітинами (включаючи функціонування системи клітинної регуляції проліферації), а порушення в системі цих взаємодій можуть сприяти прогресуванню запалення будь-якого генезу і локалізації [Серов В.В., Пауков В.С., 1995]. Як експериментальна модель нами були вибрані клітини ендотелію судин легенів "умовно здорових" осіб (2-а контрольна група), зразки яких отримували intra operationem при проведенні оперативних втручань (резекція доброякісної пухлини, кісти легені тощо в межах здорових тканин). Для вивчення лейкоцитарної (лімфоїдної) регуляції функціональної активності клітин ендотелію в експериментальну культуральну модель вводилися мононуклеари хворих 1-ї і 2-ї груп.
Виявлено, що введення суспензії мононуклеарних лейкоцитів хворих 1-ї групи в культуру клітин судинного ендотелію умовно здорових осіб не чинить істотного впливу на рівень прозапально