Реферат: Критерії детермінуючі фактори та резерви ефективного лікування хворих з артеріальною гіпертензією

Об’єкт дослідження: есенціальна та ренопаренхимна (на фоні хронічного пієлонефриту) артеріальна гіпертензія різного ступеню за класифікацією ВООЗ.

Предмет дослідження: перебіг АГ, ураження органів-мішеней (серця, нирок, мозку, судин), якість життя, методи контролю ефективності АГТ за рівнем АТ (рутинне вимірювання, добове моніторування, вимірювання АТ при фізичному навантаженні), обмін ліпідів та вуглеводів у хворих на АГ з МС, пацієнт- та лікар-залежні фактори, що впливають на контроль АТ.

Методи дослідження: клінічні (анамнез, фізикальне дослідження, офісне вимірювання АТ); антропометричні (визначення маси тіла, зросту, індексу маси тіла (ІМТ), окружності талії та стегон); лабораторні (загальноклінічні аналізи крові та сечі, біохімічне дослідження крові, визначення мікроальбумінурії, біохімічне визначення глюкози та радіоімунне визначення вмісту інсуліну в сироватці крові при проведенні перорального глюкозо-толерантного тесту (ПГТТ); інструментальні (електрокардіографія (ЕКГ), ДМАТ, велоергометрія (ВЕМ), ехокардіографія (ЕхоКГ) з Доплер-ЕхоКГ, ультразвукове дослідження судин шиї, спіральна комп’ютерна томографія голови з контрастуванням мозкових судин, реносцинтіграфія, визначення швидкості розповсюдження пульсової хвилі (ШРПХ) по артеріям еластичного (ШРПХе) та м’язевого типів (ШРПХм); анкетування; методи статистичної обробки результатів дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів. Визначено частоту виникнення несприятливих подій (інфаркту міокарду (ІМ), нестабільної стенокардії, інсульту/ТІА, серцевої недостатності, термінальної стадії хронічної ниркової недостатності (ХНН), нового ЦД, загальної смерті) у пацієнтів з есенціальною та ренопаренхимною АГ 2-ї та 3-ї стадії та основні фактори, з якими достовірно був пов’язан гірший перебіг захворювання: старший вік, наявність ускладнень в анамнезі, підвищений рівень офісного систолічного (САТ) АТ та пульсового (ПАТ) АТ при виписці із стаціонару, фракція викиду (ФВ) лівого шлуночку (ЛШ) < 40 % , наявність ознак ГЛШ, розрахований індекс жорсткості аорти > 1,5 мм рт.ст./мл, порушення добового профілю АТ по типу «non-dipper», підвищений рівень денного ПАТ. Виявлено, що пацієнти з ренопаренхимною АГ мають більш виражене ураження органів-мішеней (серця, нирок, мозку) та характеризуються у 17 разів більш частим виникненням термінальної стадії ХНН, ніж пацієнти з есенціальною АГ. Виявлено, що частота виникнення ІМ, інсульту, загальної смерті достовірно збільшується при різній величині індексу маси міокарду ЛШ (ІММЛШ) – відповідно > 168, 137, 155 г/м² . Показано, що ступінь діастолічної дисфункції ЛШ, на відміну від ступеню ГЛШ, корелював із більшою жорсткістю аорти (ПАТ, ШРПХе), незалежно від ступеню АГ. Визначено основні маркери ураження мозку та його прогресування у пацієнтів з важкою неускладненою АГ на основі даних спіральної комп’ютерної томографії. Вперше обґрунтовано та доведено, що ефективність АГТ в плані зниження АТ у хворих з АГ та клінічними ознаками МС залежить від початкового стану чутливості тканин до інсуліну. Визначено, що МС у хворих на АГ мав прогностичне значення тільки тоді, коли мало місце порушення вуглеводного обміну – рівень глюкози сироватки крові > 6,1 ммоль/л або ЦД. На основі комплексної оцінки ефективності лікування пацієнтів з АГ на амбулаторно-поліклінічному етапі та у спеціалізованому стаціонарі, а також даних анкетування лікарів загальної практики, визначено основні пацієнт- та лікар-залежні фактори детермінуючі поганий контроль АТ та запропоновано шляхи щодо оптимізації ситуації. Визначено доцільність використання стандартизованої проби з динамічним фізичним навантаженням (ВЕМ) для оцінки прогнозу при АГ, але не для оцінки ефективності АГТ. Вперше в Україні проведено оцінку якості життя у пацієнтів з різним ступенем АГ, визначено зв’язок її із ураженням органів-мішеней та показано зміни оцінки на фоні АГТ.

Практичне значення отриманих результатів. На основі аналізу змін стану серця, нирок та судин запропоновано підходи до індивідуалізації лікування пацієнтів з АГ: для регресу ГЛШ, покращення діастолічної функції ЛШ та зменшення жорсткості судин необхідною передумовою є досягнення цільового АТ, а вже потім вибір антигіпертензивного препарату (блокатори ренін-ангіотензинової системи (РАС) сприяють більшим позитивним змінам); при будь-якому порушенні функції нирок (гіпо- або гіперфільтрації) необхідним є призначення інгібіторів АПФ, незалежно від їх впливу на рівень АТ; пацієнтам із зниженою швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) для кращого антигіпертензивного ефекту додатково доцільно призначати антагоністи кальцію, а хворим із збереженою функцією нирок можна призначати будь-які ефективні щодо зниження АТ антигіпертензивні препарати. В зв’язку із високою частотою діагностування безсимптомного інфаркту мозку у пацієнтів з важкою АГ без ускладнень в анамнезі обґрунтовано покази до проведення спіральної комп’ютерної томографії голови та виділено фактори, пов’язані із прогресуванням ураження мозку. Продемонстрована та обґрунтована ефективність призначення статинів для упередження прогресування ураження мозку та покращення пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу (особливо у пацієнтів з ЦД) у пацієнтів з важкою АГ. У пацієнтів з ознаками МС та з АГ обґрунтовано необхідність початкової оцінки стану ІР для вибору подальшої АГТ. На основі покрокового регресійного аналізу для скринінгової діагностики розроблено кількісні характеристики клінічних ознак МС, що визначають наявність у пацієнта ІР (НОМА індекс > 3) для подальшого проведення АГТ з урахуванням стану чутливості тканин до інсуліну. У дослідженні визначено, що для упередження виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з АГ 2-ї та 3-ї стадії оптимальним є зниження САТ до рівню < 130 мм рт.ст. Рекомендовано та обґрунтовано необхідність більш широко використання методу ДМАТ у клінічній практиці при лікуванні хворих на АГ, а також додаткових критеріїв оцінки адекватності АГТ, а саме індексів, які характеризують нормалізацію добового профілю АТ та контроль АТ в ранкові часи. Обґрунтовано використання методу вимірювання АТ при ВЕМ для оцінки прогнозу – ЧСС на етапі 50 Вт < 90 уд. за хв. асоціювалася з у 4,8 разів більшим ризиком виникнення несприятливих подій. Для покращення контролю АТ в популяції пацієнтів з АГ рекомендованими є забезпечення принципу наслідування в лікуванні (від спеціаліста в галузі АГ до дільничного терапевта), застосування спеціальних анкет для визначення прихильності до терапії, надання пацієнтам письмових рекомендацій щодо модифікації способу життя, покращення освіти лікарів загальної практики щодо сучасних принципів лікування АГ. Запропоновано враховувати при призначенні АГТ зміну оцінки якості життя пацієнта з АГ, яка залежить не тільки від ступеню зниження АТ, а й від вибору препарату.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати роботи впроваджені в практику роботи поліклініки та відділу симптоматичних гіпертензій ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України, Чернігівського обласного кардіологічного диспансеру, Сумського обласного кардіологічного диспансеру, Івано-Франківського обласного кардіологічного диспансеру, Черкаського обласного кардіологічного центру, у підготовці заявки на винаходи «Спосіб диференційованої діагностики гіпертонічної хвороби та нейроциркуляторної дистонії гіпертензивного типу у хворих віком 18-30 років» (деклараційний патент на корисну модель № u 2005 04 134, 2005) та «Спосіб корекції порушень пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу у хворих на гіпертонічну хворобу» (деклараційний патент на корисну модель № u 2005 03853, 2005), методичних рекомендацій «Значення добового моніторування артеріального тиску для діагностики і лікування артеріальної гіпертензії», Київ, 2002, «Ураження органів-мішеней при артеріальній гіпертензії: профілактика, діагностика та лікування», Київ, 2003 р., «Функція нирок у хворих з артеріальною гіпертензією: методи дослідження та стратегія корекції порушень», Київ, 2006.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно обґрунтована актуальність дослідження, сформульовані його мета і задачі, проведено аналіз наукової літератури, клінічні, ЕКГ, ЕхоКГ, ВЕМ дослідження, ДМАТ, визначення ШРПХ по артеріям еластичного та м’язевого типів. У дисертаційній роботі використано дані багатоцентрових досліджень, що були проведені на Україні. Здобувач приймала участь в плануванні та проведені цих досліджень, в тому числі і в обстеженні хворих. Дисертантом особисто сформовані комп’ютерні бази даних (в тому числі більшості багатоцентрових досліджень), проведена статистична обробка матеріалу, аналіз та узагальнення отриманих результатів, сформульовані висновки, наукова новизна і практична значимість отриманих результатів, підготовлено дані до публікацій, написані та остаточно оформлені всі розділи дисертаційної роботи.

Здобувач в дисертаційній роботі не використовувала ідеї та/або розробки, які належать співавторам, разом з якими були опубліковані наукові роботи. Матеріали кандидатської дисертації автора у написанні докторської роботі не використовувалися.

Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертаційної роботи представлені у вигляді доповідей та друкованих робіт на українській науково-практичній конференції «Сучасні проблеми кардіології та ревматології від гіпотез до фактів» (Київ, 2001); на ІІІ українській конференції молодих вчених, присвяченій пам’яті академіка В.В.Фролькіса (Київ, 2002), – усна та стендова доповіді; на 8-му конгресі кардіологів України (Київ, 2007) – усна доповідь; на Українській науково-практичній конференції «Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації Національної програми» (Київ, 2002, 2004) – усні доповіді; на Пленумах правління асоціації кардіологів України (2000-2006) – усні доповіді; на 18-й конференції Міжнародного товариства з артеріальної гіпертензії (Чикаго, 2000) – стендова доповідь; на 19-й конференції Американського товариства з артеріальної гіпертензії (Нью-Йорк, 2004) – стендова доповідь; на 10-й конференції Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Ґетеборг, 2000) – стендові доповіді, на 11-й конференції Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Мілан, 2001) – стендові доповіді; на 12-й конференції Європейського товариства з артеріальної гіпертензії та Міжнародного товариства з артеріальної гіпертензії (Прага, 2002) – стендова доповідь; на 13-й конференції Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Мілан, 2003) – стендова доповідь; на 15-й конференції Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Мілан, 2005) – стендова доповідь, на 16-й конференції Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Мадрид, 2006) – стендові доповіді; на 17-й конференції Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (Мілан, 2007) – стендові та усні доповіді; на річних науково-підсумкових сесіях ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» АМН України присвячених пам’яті акад. М.Д. Стражеска (Київ, 2000-2007) – усні доповіді.

Основні результати та висновки роботи заслухані та обговорені на розширеному засіданні апробаційної ради ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України 19 грудня 2007 року.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 76 наукових праць, серед яких – 37 статей в провідних наукових спеціалізованих виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 авторських свідоцтва, 37 тез в матеріалах наукових конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені на 480 сторінках друкованого тексту. Дисертація ілюстрована 82 таблицями та 49 рисунками, складається зі вступу, огляду літератури, опису клінічної характеристики хворих та методик дослідження, 9 розділів результатів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, 5 додатків, що містять 19 таблиць, списку використаних джерел, що містить 498 літературних найменувань, з яких 43 кирилицею, 455 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. Загалом у даній роботі були проаналізовані результати обстеження 3287 хворих на есенціальну та ренопаренхимну (на фоні хронічного пієлонефриту) АГ різного ступеню (ВООЗ 1999) та стадії (ВООЗ 1993). В залежності від задач дослідження усі пацієнти були розподілені на окремі групи. Так, у ретроспективний аналіз з визначення частоти виникнення несприятливих подій (ІМ, нестабільної стенокардії, інсульту, серцевої недостатності, ХНН, госпіталізацій з інших серцево-судинних причин, загальної смерті) та факторів (в тому числі ступеню ураження органів-мішеней), що впливають на прогноз, включено 524 пацієнти (середній вік 53,4 ± 0,73 роки) з різним ступенем АГ 2-ї та 3-ї стадії, що проходили лікування у відділенні симптоматичних гіпертензій ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» АМН України протягом 1997-1999 років. Середній строк спостереження склав 57,7 ± 4,6 місяців. У 490 пацієнтів з есенціальною АГ різного ступеню проводилося визначення факторів, що пов’язані із виникненням, прогресуванням та регресом ураження органів-мішеней (серця, нирок, мозку, судин) на основі аналізу даних інструментально-лабораторних обстежень при короткостроковому та довгостроковому проспективному спостереженні. Для оцінки впливу 2-3 місячної АГТ на стан органів-мішеней у дослідження включено 757 пацієнти з м’якою та помірною АГ, які приймали участь у багатоцентрових дослідженнях: 210 хворих, яким призначали еналаприл малеат (Е) («Едніт» фірми «Гедеон Ріхтер», Угорщина); 120 пацієнтів, яким призначався фелодипін («Фелодип» фірми «IVEX», Чехія); 132 хворих, що приймали метопролол тартрат тривалої дії («Егілок-ретард» фірми «Егіс», Угорщина), 235 пацієнтів, яким призначалися нефіксована комбінація Е та індапаміду (різні форми препарату «ЕНКЗИКС» фірми «Hemofarm», Сербія, n=161) у порівнянні із стандартною АГТ (n=74), яка не включала інгібітори АПФ, 60 пацієнтів, яким призначався або раміприл («Хартіл» фірми «EGIS», Угорщина) (n=40) або стандартна АГТ (n=20). Дані багатоцентрового дослідження з оцінки ефективності Е використано для визначення взаємозв’язку між рівнем офісного АТ, даними ДМАТ, АТ при проведенні ВЕМ та значення кожного з цих методів контролю АТ для оцінки ефективності та адекватності АГТ. Для виявлення пацієнт- та лікар-залежних факторів, що впливають на контроль АТ проаналізовано дані анкетування хворих через 5 років після виписки із спеціалізованого стаціонару (n=247) та диспансеризації 1260 пацієнтів з АГ різної стадії та ступеню, яка проводилася серед організованого контингенту мешканців сіл Черкаської області та міста Черкаси та представляла собою активний виклик пацієнтів (чотири візити протягом року) до лікаря загальної практики, який вимірював АТ та мав змогу проводити корекцію АГТ на свій розсуд. Окрім того, проведено анонімне анкетування 66 лікарів Черкаської області, що займаються лікуванням пацієнтів з АГ. Особливості ураження органів мішеней при наявності ренопаренхимної АГ та зміни їх стану на фоні 3-річної АГТ було вивчено у 51 пацієнта. У 205 пацієнтів з м’якою та помірною АГ та ознаками МС, згідно критеріям АТР ІІІ, проводилося вивчення виразності метаболічних порушень (дисліпідемія, ІР) та їх зміну на фоні АГТ.

Пацієнтам проводили клінічне обстеження – збір анамнезу, фізикальне дослідження, офісне вимірювання САТ та діастолічного (ДАТ) АТ, частоти серцевих скорочень (ЧСС), визначення маси тіла, зросту, ІМТ. Реєстрацію ЕКГ у більшості пацієнтів до та в кінці спостереження проводили у 12 відведеннях. Визначали наявність загальноприйнятих ознак ГЛШ (індекс Соколова-Лайона, індекси Корнела) та порушення серцевого ритму. ДМАТ проводили на портативному апараті АВРМ-01 або АВРМ-04 («Метідек», Угорщина). При цьому, вивчали наступні показники: середньодобовий (т), денний (д), нічний (н) САТ і ДАТ, ЧСС. При комп'ютерному аналізі даних ДМАТ для САТ і ДАТ розраховували індекс навантаження часом (Час.Ін.) та площею (Ін.Пл.), варіабельність (Вар.) АТ, добовий індекс (ДІ), величину ранкового підйому (ВРП) та швидкість ранкового підйому (ШРП) АТ.

Для оцінки змін функції та геометрії ЛШ проводили ЕхоКГ за допомогою ультразвукового апарату «Сонолайн» (фірми «Siemens», Німеччина) в М- та В-режимi стандартним способом. Визначали такі показники як розмір лівого передсердя (ЛП), кінцеводіастолічний та кінцевосистолічний розміри ЛШ, товщину міжшлуночкової перетинки (ТМШП) та задньої стінки ЛШ в діастолу. Об’ємнi параметри періоду наповнення, такi як кiнцевий дiастолiчний об’єм (КДО) та кiнцевий систолiчний об’єм (КСО) ЛШ, вираховували, використовуючи формулу Teicholtza. За стандартними формулами розраховували також ударний та хвилинний об’єми крові, загальний периферичний опір. Розраховували ФВ ЛШ у процентах. Масу міокарду ЛШ (ММЛШ) обчислювали згідно методики Penn-Convention. Визначали також ІММЛШ. Діастолічна функція ЛШ визначалася при Доплерографічному ультразвуковому скануванні серця на апараті «Medison SonoAce 9900» («Медісон», Південна Корея) лінійним датчиком 5-9 МHz. Визначали такі показники як: співвідношення амплітуди швидкості раннього та пізнього трансмітрального потоків – Е/А, час сповільнення – DT, та час ізоволюмічного розслаблення – IVRT. Тип порушення діастолічної функції ЛШ визначали згідно D.J.Sheridan (1998).

Доплерографічне сканування судин шиї проводили на апараті «Medison SonoAce 9900» («Медісон», Південна Корея). Визначали товщину комплексу інтима-медіа (ТІМ) та наявність атеросклеротичних бляшок в загальній сонній, внутрішній сонній та зовнішній сонній артеріях справа та зліва.

Дозоване фізичне навантаження (ВЕМ) виконували за допомогою велоергометра «Ergomed-940» (SIЕMENS, Німеччина) з ЕКГ контролем на кардіологічному комплексі «Megacard» (SIЕMENS, Німеччина). ВЕМ проводили в безмедикаментозний період та на етапі лікування один місяць за стандартною безперервно-ступінчатою методикою, починаючи з навантаження 25 Вт, збільшуючи по 25 Вт кожні 3 хвилини до порогового навантаження. Реєстрували САТ, ДАТ та ЕКГ у 12-ти стандартних відведеннях на етапах навантаження та на 1, 3, 5, 7 та 9 хвилинах реституції.

ШРПХ визначалася на апараті «Complior-01» («Artech Medical», Франція), з’єднаного з персональним комп’ютером. ШРПХе визначали на сегменті a.carotis communis dexter – a.femoralis dexter, ШРПХм – на сегменті a.carotis dexter – a. radialis dexter. Індекс жорсткості аорти визначався як співвідношення між ПАТ та ударним об’ємом.

Спіральна комп’ютерна томографія голови проводилася на апараті «General Electric Light Speed 16» («General Electric», США). Вогнищевим ураженням мозку вважали наявність ділянки зниженої щільності для сірої речовини – будь-якого розміру, для паравентрикулярного ураження білої речовини мозку – розміром 5 мм та більше із щільністю менше 18 HU, які розцінювалися як перенесений інсульт. Ураження білої речовини мозку діагностували при множинних ділянках зниження щільності (менше 28 HU) у білій речовині розміром від 2 мм. Для диференційної діагностики, при необхідності, проводили контрастування судин мозку.

Радіоізотопну реносцинтіграфію з ДТПА-^99m Тс проводили на гамма камері «LFOV» (США) з автоматичною стандартною програмною обробкою кривої кліренсу фармакологічного препарату. Визначали величину швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) .

Біохімічні аналізи виконувалися на автоматичному фотометрі «Livia» («Сormay», Польща) в лабораторії ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» АМН України та в лабораторіях відповідних клінічних центрів, що приймали участь у багатоцентрових дослідженнях. Визначали рівень креатинину, електролитів (калію та натрію), глюкози, загального холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), ХС ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), ХС ліпопротеїдів низької щільності (ХС-ЛПНЩ), ХС ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ) сироватки крові. Кліренс креатинину, що відображає ШКФ, визначали розрахунково за формулою Cockraft-Gault. Проводили також загальноклінічні дослідження крові та сечі. Альбумінурія визначалася на автоматичному аналізаторі «А-25» (Biosystem, Іспанія) за допомогою імунотурбідіметрії або смужкового тесту (Roche, Швейцарія).

2-годинний ПГТТ проводили за стандартною методикою. Визначали рівень глюкози сироватки крові за допомогою біохімічного аналізатору та рівень інсуліну за допомогою радіоімунного методу (установка для радіоімунологічних обстежень «Гамма-12», Україна). ІР визначали після розрахунку індексу НОМА за формулою:

НОМА = (глюкоза натще в ммоль/л) х (інсулін натще в мкОД/мл)

22,5

При величині індексу НОМА 3 і більше вважали, що пацієнт має ІР.

Частота виникнення несприятливих подій визначалася на основі письмової відповіді пацієнта або його родичів на анкету, що розсилалася поштою, та копій свідоцтва про смерть та виписок із стаціонару. Анкетування пацієнтів, що були включені у дослідження оцінки ефективності диспансеризації, включало визначення характеру способу життя та, серед осіб, що приймали антигіпертензивні препарати, прихильності до терапії за допомогою анкети Х. Girerd (2001). Оцінку якості життя проводили за допомогою стандартного тесту SF-36.