Реферат: Макрофаги перитонеального экссудата как модель фагоцитоза и нарушений фагоцитарной активности

ПЕРИТОНЕАЛЬНЫЕ МАКРОФАГИ КАК МОДЕЛЬ

ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ АТЕРОГЕННОГО ПОТЕНЦИАЛА СЫВОРОТКИ КРОВИ……………………………………………………………………...29

ВЛИЯНИЕ ГАМК, ГОМК И ГЛУТАМИНОВОИ

КИСЛОТЫ НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ФАГОЦИТОВ……………………………………………………………………………32

Заключение………………………………………………………………………. ……………………………………………………………33

Некоторые другие модели изучения фагоцитоза……………………………………………………………… 34

Литература…………………………………………………………………………………………………………………………………………36

Краткий экскурс в историю

Более 100 лет прошло с момента открытия фагоцитар­ной теории, созданной нашим великим натурали­стом, лауреатом Нобелевской премии И. И. Меч­никовым. Открытие, осмысление явления фагоци­тоза и формулирование в общих чертах основ фагоцитарной теории было сделано им в декабре 1882 г. В 1883 г. он изложил основы новой фаго­цитарной теории в докладе «О целебных силах организма» в Одессе на VII съезде естествоиспы­тателей и врачей и опубликовал их в печати. Были впервые высказаны основные по­ложения фагоцитарной теории, которые И. И. Мечников развивал в последующем на протяжении всей своей жизни. Хотя сам факт поглощения живыми клетками других частиц был описан многими натуралистами задолго до ученого, однако только он дал блестящее толкование огромной роли фагоцитов в защите организма от болезнетворных микробов.

Много позже к 70-летнему юбилею ученого коллега и друг И. И. Мечникова Эмиль Ру напи­шет: «Сегодня, мой друг, Вы наблюдаете доктри­ну фагоцитоза со спокойным удовлетворением отца, дитя которого сделало хорошую карьеру в мире, но сколько беспокойств оно Вам доста­вило! Его появление вызвало протесты и сопро­тивление и в течение двадцати лет Вам пришлось сражаться за него». Доктрина фагоцитоза «...одна из наиболее плодотворных в биологии: она связала явление иммунитета с внутриклеточ­ным пищеварением, она объяснила нам механизм воспаления и атрофии; она оживила патологи­ческую анатомию, которая, не будучи в состоя­нии дать приемлемое объяснение, оставалась чисто описательной... Ваша эрудиция такая об­ширная и верная, что она служит всему миру».

И. И. Мечников утверждал, что «...иммунитет в инфекционных болезнях должен быть приписан активной целлюлярной деятельности. Среди кле­точных элементов фагоциты должны занять пер­вое место. Чувствительность и подвижность, способность поглощать твердые тела и выраба­тывать вещества, могущие разрушать и перева­ривать микробов — вот главные факторы деятельности фагоцитов. Если эти свойства в достаточ­ной мере развиты и парализуют патогенное действие микробов, тогда животное от природы иммунно... когда фагоциты не обнаруживают наличия всех или одного из этих свойств в доста­точной степени, то животное восприимчиво к ин­фекции...». Вместе с тем, если бактериальные продукты вызывают у фагоцитов отрицательный хемотаксис или, если при положительном хемо­таксисе фагоциты не поглощают бактерий или поглощают, но не убивают их, — также развива­ется смертельная инфекция. Решение фундамен­тальных проблем сравнительной эмбриологии и биологии, приведшее к крупнейшим открытиям ученого, позволило И. И. Мечникову установить, что «фагоцитоз чрезвычайно распространен в жи­вотном мире... как на самой низшей ступени животной лестницы, например, у простейших, так и ...у млекопитающих животных и человека... фа­гоциты представляют собой мезенхимальные клетки».

И. И. Меч­ников был в то же время первым, кто занялся сравнительным изучением явления фагоцитоза. Внимание ученого было обращено не только на традиционные лабораторные объекты, но и на таких представителей мира животных, как даф­нии, морские звезды, крокодилы, обезьяны. Сравнительное изучение фагоцитоза было необ­ходимо И. И. Мечникову для доказательства всеобщности явлений поглощения и разрушения чужеродного материала фагоцитирующими мононуклеарами, широкого распространения в при­роде изучаемой им формы иммунологической за­щиты.

Клеточная теория Мечникова сразу наткнулась на сопротивление. Прежде всего она была предложена в то время, когда большинство патологов видели в воспалительной реакции, а также в связанных с ней микрофагах и макрофагах не защитную, а вредоносную реакцию. В то время считали даже, что, хотя фагоцитирующие клетки действительно способны поглощать болезнетворные микроорганизмы, это приводит не к разрушению возбудителя, а к переносу его в другие части тела и распространению болезни. Также в тот период времени интенсивно развивалась гуморальная теория иммунитета, основы которой были заложены П.Эрлихом. Были открыты антитела и антигены, были выявлены механизмы гуморальной устойчивости организма против некоторых патогенных микроорганизмов и их токсинов (дифтерия, столбняк и др.). Как это ни странно, но два таких открытия не могли некоторое время ужиться вместе. Позднее в 1888 г. Наттолл нашел в сыворотке нормальных животных вещества, токсичные для некоторых микроорганизмов, и показал, что такие антибактериальные свойства значительно повышаются в результате иммунизации животного. В дальнейшем было обнаружено, что в сыворотке имеются два разных вещества, совместное действие которых приводит к лизису бактерий: термостабильный фактор, затем идентифицированный как сывороточные антитела, и термолабильный фактор, названный комплементом, или алексином (от греч. aleksein - защищать). Ученик самого Мечникова Борде описал лизис эритроцитов гуморальными антителами и комплементом, и большинство исследователей стали соглашаться с Кохом, что победу одержали гуморалисты. Мечников и его ученики отнюдь не собирались сдаваться. Были поставлены простые опыты, в которых микробы, помещенные в маленький мешочек из фильтровальной бумаги, защищающий их от фагоцитов, сохраняли свою вирулентность, хотя буквально купались в тканевой жидкости, богатой антителами. В Англии сэр Элмрот Райт и С. Р. Дуглас попытались примирить различия между этими двумя школами в своих капитальных исследованиях процесса опсонизации (от греч. opsonein - делать съедобным). Эти ученые утверждали, что клеточный и гуморальный факторы являются одинаково важными и взаимозависимыми в том отношении, что гуморальные антитела, специфически реагируя со своей мишенью - микроорганизмом, подготавливают его к фагоцитозу макрофагами.

В 1908 г. Шведская академия удостоила Нобелевской премии по медицине совместно Мечникова - основателя клеточного направления и Эрлиха - олицетворявшего гуморалистские идеи того времени. Они были удостоены премии в качестве «признания их работ по иммунитету».

Заслуга Мечникова состоит не только в создании им гениальной теории. Еще ранее он начал изучать заразные болезни человека и домашних животных: вместе со своим учеником Н. Ф. Гамалеей он изучал туберкулез, чуму рогатого скота, искал способы борьбы с вредителями сельского хозяйства. К 1886 г. относится одно из важнейших событий в истории русской медицины. Летом этого года в Одессе начала работать созданная Мечниковым и его талантливым учеником Н. Ф. Гамалеей первая русская бактериологическая станция. Он создал в России крупнейшую научную школу микробиологов. Выдающиеся ученые Н. Ф. Гамалея, Д. К. Заболотный, Л. А. Тарасевич и многие другие были учениками И. И. Мечникова. Илья Ильич Мечников умер в 1916 году, до конца жизни занимаясь вопросами иммунологии и клеточного иммунитета. А наука об иммунитете быстро и стремительно развивалась. В этот период было необычайно много работ и ученых, изучавших факторы внутренней защиты организма.

Период с 1910 по 1940гг. был периодом  серологии.  В это время было сформулировано положение о специфичности и о том, что АТ являются естественными, высоковариабельными глобулинами. Большую роль здесь сыграли работы Ландштейнера, который пришел в выводу, что  специфичность антител не является абсолютной.

С 1905 появились работы (Сarrel, Guthrie) по трансплантации органов. В 1930г. К.Ландштейнер открывает группы крови. Работами по фагоцитозу, бактериофагии, вирусам, патогенезу чумы занимается Амадей Боррель. Премия присуждена Ф. Макфарлейну Бернету (1899 - 1985) и Питеру Медавару (1915 - Англия) «за открытие приобретенной иммунолотической толерантности». Медавар показал, что отторжение чужеродного кожного трансплантата подчиняется всем правилам иммунологической специфичности, и в основе его лежат такие же механизмы, как и при защите от бактериальных и вирусных инфекций. Последующая работа, которую он провел вместе с рядом учеников, заложила прочную основу для развития трансплантационной иммунобиологии, которая стала важной научной дисциплиной и в дальнейшем обеспечила многие достижения в области клинической трансплантации органов. Бернет опубликовал книгу «Образование антител» (1941 г.). Со своим коллегой, Франком Феннером, Бернет утверждал, что способность к иммунологическим реакциям возникает на сравнительно поздних стадиям эмбрионального развития и при этом происходит запоминание существующих маркеров «своего» у антигенов, присутствующих в данный момент. Организм в последующем приобретает к ним толерантность и не способен отвечать на них иммунологической реакцией. Все антигены, которые не запомнились, будут восприниматься как «не свои» и смогут в дальнейшем вызывать иммунологический ответ. Было высказано предположение, что любой антиген, введенный в течение этого критического периода развития, будет затем восприниматься как свой и вызывать толерантность, в результате чего не сможет в дальнейшем активировать иммунную систему. Эти идеи были далее развиты Бернетом в его клонально-селекционной теории образования антител. Предположения Бернета и Феннера были подвергнуты экспериментальной проверке в исследованиях Медавара, который в 1953 г. на мышах чистых линий получили четкое подтверждение гипотезы Бернета - Феннера, описав феномен, которому Медавар дал название приобретенной иммунологической толерантности.

В 1969г. одновременно несколькими авторами (Р.Петров, М.Беренбаум, И.Ройт) была предложена   трехклеточная схема кооперации  иммуноцитов в иммунном ответе (Т-, В-лимфоцитов и макрофагов), определившая на многие годы изучение механизмов иммунного ответа,  субпопуляционной организации клеток системы иммунитета.

Существенную роль в этих исследованиях сыграли кинематографические методы. Возможность непрерывного динамического изучения микробиологических объектов in vivo и in vitro в условиях, совместимых с их жизнедеятельностью, визуализация невидимых для человеческого глаза электромагнитных излучений, регистрация как быстрых, так и медленных процессов, управление масштабом времени и некоторые другие характерные особенности исследовательской кинематографии открыли большие и во многих отношениях уникальные возможности для изучения взаимодействия клеток.

Представление о фагоцитах за истекшее время подверглось существенной эволюции. В 1970 г. Van Furth и соавт. предложили новую классификацию, выделяющую МФ из РЭС в от­дельную систему мононуклеарных фагоцитов. Исследователи отдали дань уважения И. И. Меч­никову, пользовавшемуся термином «мононуклеарный фагоцит» еще в начале XX века. Фагоцитарная теория не стала, однако, неиз­меняемой догмой. Непрерывно накопляемые нау­кой факты изменили и усложнили понимание тех явлений, в которых фагоцитоз казался решаю­щим или единственным фактором.

Можно утверждать, что в наши дни созданное И. И. Мечниковым учение о фагоцитах пережива­ет свое второе рождение, новые факты значитель­но обогатили его, показав, как это и предсказы­вал Илья Ильич, огромное общебиологическое значение. Теория И. И. Мечникова явилась мощ­ным индуктором прогресса иммунологии во всем мире, большой вклад в него внесли советские ученые. Однако и сегодня основные положения теории остаются незыблемыми.

Первостепенное значение фагоцитарной систе­мы подтверждается созданием в США общества ученых, занимающихся изучением ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), издается специальный «Journal of Reticulo-Endothelial Society».

В последующие годы развитие фагоцитарной теории связано с открытием цитокиновой регуляции иммунного ответа и, конечно, изучения влияния цитокинов на клеточный ответ в том числе и макрофагов. На заре этих открытий стоя ли работы таких ученых, как Н.Ерне,

Г. Келер, Ц. Милштейн.

В СССР бурный интерес к фагоцитам и связанным с ними процессами наблюдался в 80-е годы. Здесь необходимо отметить работы А.Н.Маянского, изучавшего влияния макрофагов не только в свете их иммунной функции. Он показал значение клеток РЭС на функционирование таких органов как печень, легкие, желудочно-кишечный тракт. Работы также проводили А.Д. Адо, В.М.Земсков, В.Г.Галактионов, эксперименты по изучению работы МФ в очаге хронического воспаления ставил Серов.

Следует сказать, что в 90-е годы интерес к неспецифическому звену иммунитета упал. Отчасти это можно объяснить тем, что все усилия ученых были в основном устремлены к лимфоцитам, но особенно – к цитокинам. Можно сказать, что сейчас продолжается «цитокиновый бум».

Однако это ни в коем случае не означает, что актуальность проблемы упала. Фагоцитоз составляет пример того процесса, интерес к которому не может пропасть. Будет открытие новых факторов стимулирующих его активность, будут обнаружены вещества угнетающие РЭС. Будут открытия, уточняющие тонкие механизмы взаимодействия МФ с лимфоцитами, с клетками интерстиция, с антигенными структурами. Особенно это может быть актуально сейчас в связи с проблемой опухолевого роста и СПИД’а. Остается надеяться, что в ряду открытий, начатых великим Мечниковым, будут стоять имена русских ученых.

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ УЧЕНИЯ О ФАГОЦИТОЗЕ