Реферат: Микозы
Механизм действия полиеновых антибиотиков:
Полиены необратимо связываются со стероловыми компонентами клеточной мембраны, что приводит к функциональному поражению клетки и, наконец, к некрозу(вполне возможно, что полиены, связываясь со стиролами биологических мембран, делают последние более хрупкими, так как нарушают трансмембранный транспорт, взаимодействуя с липидными переносчиками, находящимися в мембране/2/.
2)группа производных имидазола:
Кетоконазол (низорал, ороназол)-важной особенностью препарата является его высокая избирательная активность в отношении дерматофитов, дрожжей и плесеней, возможность перорального применения благодаря его низкой токсичности и хорошей растворимости в кислой среде желудка, а также его способность избирательно накапливаться в волосяных фолликулах кожи, в потовых и сальных железах/3/. Назначают препарат при дерматомикозах и онихомикозах, вызванных бластомицетами; микозе волосистой части головы; влагалищном микозе; бластомицетоме полости рта и ЖКТ, мочеполовых органов и других микозах внутренних органов. Профилактически может применяться для предупреждения грибковых инфекций при пониженной иммунологической резистентности организма./1/
В терапевтических концентрациях кетоконазол действует как фунгистатик, поэтому полная стерилизация органов при клиническом выздоровлении может не достигаться, что создает возможность рецидивов./3/
Имеются данные об эффективности кетоконазола при некоторых гормоназависимых формах рака предстательной железы. Эффект обусловлен ингибированием образования андрогенов./1/
Применение: внутрь( таблетки по 0,2 г), также в некоторых случаях применяется эмульсия( 1 таб разводится в 5 мл 4,5% раствора борной кислоты)./1/
При приеме кетоконазола возможны рвота, понос, гепатиты( повышение уровня трансаминаз крови у 10% больных). Серьезным осложнением является дозазависимое ингибирование кетоконазолом синтеза тестостерона (у больных наблюдаются гинекомастия, нарушения менструального цикла, олиго- или аспермия, импотенция; возможно нарушение синтеза кортикостероидов, однако клиника недостаточности функции надпочечников наблюдается редко); препарат практически не вызывает индукции микросомальных ферментов печени. Также при применении препарата могут наблюдаться головная боль, кожный зуд, сонливость, артралгия, алопеция./1/
Механизм действия кетоконазола заключается в подавлении цитохрома Р-450 и цитохрома С-оксидазы возбудителя, что приводит к избирательному торможению биосинтеза эргостеролов, входящих в состав клеточной стенки гриба, и нарушению проницаемости последней, что в свою очередь способствует внутриклеточному накоплению препарата и изменению текучести мембран растущей клетки гриба./2/
Миконазол -действует на дерматомицеты, дрожжи и др.Плохо всасывается в желудке, в основном применяется местно( гель, содержащая в 1,0-20 мг миконазола, жидкость, содержащая в 1г 20мг препарата, а также спиртовой раствор кетоконазола)./1/
После назначения per os в ЖКТ всасывается 25-30% препарата, максимальный уровень в сыворотке находится в пределах 1мкг/мл, 90% связывается с белками плазмы; препарат плохо проникает в СМЖ/3/.
Ценность препарата ограничена обилием побочных эффектов. При приеме кетоконазола могут развиваться тошнота, диарея, понос, аллергические явления, озноб. Препарат противопоказан при заболевании печени, почек, при беременности, кормлении грудью./1/
Помимо вышеперечисленных препаратов в клинике применяются: сульконазол (применяют при поверхностном кандидозе и при отрубевидном лишае), вибуназол (в клинике препарат характеризовался хорошей переносимостью и высокой эффективностью при дерматомикозах, поверхностных формах кандидоза; некоторых системных микозах), изоконазол и бифоназол эффективны при поражениях, вызванных грибами рода Candida./1/
Клотримазол( канестен, лотримин) - препарат достаточно эффективен как против системных так и против поверхностных микозов, но из-за высокой токсичности препарат применяется только местно. Обладает высокой активностью и применяется в основном при влагалищном кандидозе/2/.
Механизм действия имидазолов:
Основной механизм действия имидазолов заключается в блокаде биосинтеза эргостеринов./2/
3) группа производных триазола:
Преимуществом веществ данной группы является их более высокая по сравнению с имидазолами липофильность, высокая специфичность действия, возможность применения как перорально так и наружно./2/
Флюконазол (дифлюкан, фторконазол)- Является ценным препаратом для лечения органных микозов. Оказывает фунгицидное действие на возбудителя криптококкоза(применяют также при криптококкоковом мененгите); широко применяется при системном кандидозе, для профилактики грибковых заболеваний при злокачественных новообразованиях, при трансплантации органов и др./2/
Обычно препарат хорошо переносится. Побочные реакции возможны менее чем у 5% больных. Возможны диарея, метеоризм, кожная сыпь. Не рекомендуется назначать флуконазол лицам с нарушением функции печени, почек, беременным, кормящим грудью./1/ Показано что препарат почти не влияет на продукцию половых гормонов/8/
По фармакокинетическим свойствам препарат принципиально отличается от других азолов с системным действием. Флуконазол быстро абсорбируется из ЖКТ, характеризуется высокой степенью биодоступности (в пределах 85%) при введении per os и парентерально; он слабо связывается с белками плазмы, медленно выводится из организма ( период полураспада в плазме составляет 30 часов), хорошо проникает во все органы и ткани, в СМЖ ( до 60% от концентрации в крови при невоспаленных оболочках мозга, и до 80% - при воспалительных процессах)/3/. Также немалым преимуществом препарата является то, что он избирательно инактивирует энзимы грибов, оставаясь при этом относительно малотоксичным в отношении макроорганизма./2/
Об исключительной эффективности препарата в отношении вагинального кандидоза можно судить по следующим данным: однократный прием пероральной дозы дифлюкана - 150 мг обеспечивает клинический эффект, который достигается при общепринятой схеме лечения низоралом по 400 мг в сутки в течении 5 дней./4/
Интраконазол - в концентрации в 100 раз меньшей чем кетоконазол подавляет включение 14 С-ацетата в эргостерин клеток гриба, что объясняется высоким сродством препарата к соответствующим ферментным системам. Активность препарата показана в опытах на мышах, морских свинках, кроликах при инфекциях, вызванных Candida, Aspergillus, Coccidioides immitis, Cryptococcys neoformans, Hystoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii при различных путях заражения (в том числе на моделях менингита) и введение препарата внутривенно и per os./2/
Интраконазол по сравнению с кетоконазолом характеризуется лучшей биодоступностью (99-99,8%), более медленным выведением из организма ( Т 1/2 - 17ч ), более широкими уровнями максимальных концентраций ( < 1 мкг/мл ), но такой же высокой степенью связывания с белками плазмы и плохим проникновением в СМЖ, в том числе при менингитах. Интраконазол хорошо проникает и распределяется в органах и тканях, где его концентрация в 2-5 раз выше уровня в плазме./3/
Препарат успешно применяется для лечения поверхностных микозов, однако наибольшее значение имеет его активность при системных микозах./2/
Интраконазол малотоксичен, хорошо переносится больными, однако частота диспепсических реакций (тошнота) колеблется от 1 до 20%; транзиторный подъем уровня печеночных ферментов происходит без клинических симптомов гепатита. Препарат практически не влияет на метаболизм стероидов в макроорганизме. Вместе с тем при лечении интраконазолом рекомендуется контролировать возможные нарушения продукции половых гормонов/3,2/. Побочные реакции при лечении интраконазолом (5-8%) регистрируются в 3-5 раз реже, чем при назначении кетоконазола/3/
Саперконазол - имеет широкий противогрибковый спектр, аналогичный другим азолам с системным действием, который сочетается с очень высокой активностью. Препарат может применяться как местно, так и парентерально/2,3/.
Препарат обеспечивает фунгицидные концентрации в крови при введении per os, хорошо проникает в СМЖ. Большее сродство к ферментным системам гриба позволяет предполагать меньшее влияние на метаболизм стероидов в организме./3/
Введенте фтора в структуру производных триазола позволило существенно повысить активность соединений, главным образом благодоря повышению растворимости и оптимизации фармакокинетических свойств препаратов.