Реферат: Наукове обґрунтування методів передгравідарної підготовки перед допоміжними репродуктивними технологіями у жінок з патологією щитоподібної залози
Таким чином, в клінічній практиці при високих рівнях антитілоутворення буде спостерігатись зниження сироваткової концентрації прогестерону, практично незалежно від віку жінок та концентрації у них ФСГ. Також отримана математична модель означає, що прогестеронова недостатність призводить до суттєвого підвищення рівня Ат-ТПО. Встановлена модель є статистично адекватною (р<0,05) за критерієм Фішера. В цілому, взаємозв’язок рівня Ат-ТПО, віку пацієнток, рівня ФСГ та концентрації прогестерону має статистично значимий множинний коефіцієнт кореляції: R=0,648±0,093.
Далі в ході дослідження вивчались особливості морфофункціональної структури ендометрію у жінок з патологією ЩЗ: у даного контингенту жінок однією з причин зниження шансів на вагітність, поряд з гаметним, може бути і ендометріальний фактор (M.Bals-Pratsch, 1993; K.Poppe, 2002). Слід зазначити, що, згідно сучасних правил біоетики, ми не проводили інвазивні дослідження у здорових жінок контрольної групи, а оцінка результатів, отриманих в основній групі, виконувалась на основі їх співставлення з даними контролю клініки або даними літератури (О.В. Буловенко, 2008).
Гістологічне дослідження аспіратів слизистої порожнини матки пацієнток з АІТ на тлі еутиреозу показало відставання морфофункціональної структури ендометрію від реального дня циклу на 2,75±0,18 дня у всіх жінок даної підгрупи, що дозволило нам гістологічно підтвердити у них діагноз НЛФ.
Для уточнення та об’єктивізації причин морфологічної невідповідності структури ендометрію дню та фазі менструального циклу у жінок з еутиреозом при АІТ імуногістохімічним методом вивчався характер імунолокалізації та експресії рецепторів ендометрію до яєчникових гормонів. У результаті з’ясувалось, що експресія ER в ендометріальних залозах становить 0%(−), в стромі – <10%(+); а PR – в залозах 10%(+), в стромі – 40-50%(++), тобто, згідно шкали Y.Yamamoto (1992), а також даних А.Vogler (1989) та K.H.Abd-el-Maeboud (1997), у даного контингенту жінок спостерігається зниження локальної експресії стероїдних рецепторів. Таким чином, з’ясувалось, що НЛФ у жінок з АІТ на тлі еутиреозу викликається як власне гормональною недостатністю жовтого тіла внаслідок недосконалого оогенезу, так і зменшенням чутливості ендометрію до статевих стероїдів (у відповідності до класифікації причин НЛФ C.Gompel, 1983).
В результаті гістологічного дослідження тканин ендометрію у жінок з АІТ, що супроводжується гіпотиреозом на тлі овуляторних менструальних циклів, виявилась не тільки невідповідність морфологічної картини клінічним проявам ІІ фази менструального циклу, проте й наявність у даного контингенту жінок гіпопластичних змін ендометрію, а саме, гіпопластичного ановуляторного ендометрію проліферативного типу.
При гістологічному дослідженні тканин слизистої порожнини матки у пацієнток даної підгрупи з соно-ознаками ановуляцій також виявлено невідповідність між морфофункціональною структурою ендометрію та станом репродуктивного гомеостазу: в аспірованих фрагментах ендометрію виявлено ациклічні гіпопластичні зміни отриманих тканин.
З наукових джерел відомо (Т.Ф.Татарчук, 2003; Т.В.Овсянникова, 2004), що наявність диспролактинемії призводить до зменшення в ендометрії кількості стероїдогенного реактивного протеїну, котрий відповідає за клітинну відповідь на гормональний вплив. Враховуючи те, що у жінок з АІТ на тлі гіпотиреозу виявлено підвищений сироватковий рівень пролактину (табл. 2), гіпопластичні зміни ендометрію у них ми пояснюємо саме пролактин-залежним зниженням чутливості клітин слизистої порожнини матки до впливу статевих стероїдів. Тобто навіть овуляторні цикли у жінок з гіпотиреозом на тлі АІТ та диспролактинемією не можуть викликати адекватної ендометріальної відповіді на гормональний вплив, навіть на тлі гіперестрогенії.
Для глибшого розуміння патогенетичних особливостей гіпоплазії ендометрію у жінок з АІТ та гіпотиреозом також вивчались особливості локальної експресії рецепторів ендометрію до статевих стероїдів. Виявлено, що жінки даної підгрупи з овуляторними менструальними мають нерівномірну експресію ER, що становить 50-60%(++/+++) у залозах та 30%(++) – у стромі; PR у залозах ендометрію також представлені нерівномірно на 70%(+++) та у стромі – на 60-70%(+++). У пацієнток з ановуляторними циклами та гіпоплазією ациклічного ендометрію ER в залозах ендометрію експресовані на 30%(++), у стромі – на 10%(+); PR в стромі представлені нерівномірно на 70%(+++), у залозах – рівномірно на 70-80% (+++).
Таким чином з’ясовано, що всі жінки з АІТ на тлі гіпотиреозу мають адекватну локальну експресію стероїдних рецепторів (K.H.Abd-el-Maeboud, 1997), чим підтверджується у них залежність гіпоплазії ендометрію від наявної диспролактинемії.
Виходячи із виявлених особливостей гормонального гомеостазу репродуктивної системи жінок із патологією ЩЗ, розроблено та апробовано диференційовану систему лікувально-профілактичних засобів двохетапної передгравідарної підготовки (ПП).
Враховуючи наявність тиреоїдної патології та виражену дисфункцію репродуктивної системи, ми вважали за доцільне всім пацієнткам основної групи на першому етапі провести етіопатогенетичне лікування АІТ згідно схеми, розробленої спільно з ендокринологами. При гіпотиреозі на тлі АІТ призначали препарат левотироксину еутирокс, дозування котрого підбиралось у залежності від ступеня порушення функції ЩЗ – від 50 до 200 мкг. Контроль рівня ТТГ проводився через один місяць після початку прийому еутироксу, при чому критерієм адекватності призначеної дози вважалось зниження сироваткового рівня ТТТ нижче 2,0 мМО/л.
З огляду на спільний механізм розвитку аутоімунного тиреоїдиту, всім жінкам основної групи призначали базову терапію, що містила немедикаментозні заходи та медикаментозне лікування.
Як немедикаментозну складову застосовували: мікрохвильову резонансну терапію (в діапазоні частот генератора когерентних коливань від 54 до 78 ГГц з вихідною потужністю 10-9 –10-12 Вт/Гц) та ультрафонофорез із гідрокортизоном місцево на ЩЗ (з інтенсивністю випромінювання від 0,05 до 0,2 Вт/см2 та частотою ультразвукових коливань 880±0,88 кГц), – протягом двох тижнів.
Крім зазначених вище фізіотерапевтичних процедур, всім жінкам призначали прийом мікроелементу селену (100 мкг на день п’ять циклів по два тижні з перервою на сім днів між циклами), біологічно важлива роль якого пов’язана з антиоксидантними властивостями – патогенетичною ланкою лікування аутоімунного тиреоїдиту (В.А. Тутельян, 2002; O.Olivieri., 1995).
За літературними даними (Т.В.Овсянникова, 1997; S.R.Lincoln, 1999), рівень пролактину крові у жінок із гіпотиреозом нормалізується паралельно зі зниженням концентрації ТТГ при замісному лікуванні еутироксом, тому ми не призначали жінкам з гіпофункцією ЩЗ та гіперпролактинемією агоністів D2 дофамінових рецепторів до виконання першого контролю стану гіпофізарно-яєчникової системи.
Другий етап ПП жінок із аутоімунним тиреоїдитом проводився диференційовано в залежності від ступеня компенсації тиреоїдного гомеостазу. Пацієнткам з аутоімунним тиреоїдитом на тлі еутиреозу призначали комбінований естроген-гестагенний препарат фемостон (по 1 таблетці один раз на ніч протягом трьох послідовних менструальних циклів перед спробами лікування безплідності), якому, поряд із властивістю покращувати якість оогенезу, збільшувати кількість рецепторів ендометрію до яєчникових стероїдів та компенсувати гіпогестагенію, притаманна імуносупресивна дія, що також раціонально для даного контингенту жінок.
На другому етапі ПП пацієнток із гіпотиреозом на тлі АІТ, паралельно із замісною терапією левотироксином, призначали гестагенний препарат дуфастон, який, поряд з основними гестагенними, теж має імуносупресивні властивості (по 1 таблетці двічі на добу з 16 по 25-й день трьох послідовних менструальних циклів перед виконанням спроб лікування безплідності).
З метою контролю ефективності розробленої диференційованої системи ПП обстежено групу пацієнток із зазначеною тиреоїдною патологією. У підгрупу ІІа увійшли 12 жінок з АІТ без порушення функції ЩЗ, в підгрупу ІІб – 18 пацієнток з АІТ, що супроводжувався гіпотиреозом. Ендокринологічний контроль ефективності І етапу ПП проводився через три місяці після початку терапії, при чому, поряд з контролем стану ЩЗ, проводився також перший моніторинг динаміки змін репродуктивного гомеостазу з метою з’ясування впливу лікування тиреоїдної патології на стан гіпофізарно-яєчникової системи пацієнток з патологією ЩЗ. Для цього визначались сироваткові рівні ТТГ, Ат-ТПО, гонадотропінів, естрадіолу та пролактину у І фазі менструального циклу (1-3 день), а також – сироватковий рівень прогестерону в середині ІІ фази циклу (на 7-9 день після овуляції).
Аналіз ефективності І етапу ПП пацієнток з АІТ на тлі еутиреозу показав, що після його застосування статистично достовірно знижуються сироваткові рівні Ат-ТПО, проте не виявляється суттєвих змін у репродуктивному гомеостазі (див. табл. 2). Отримані результати ще раз підтверджують обґрунтованість та необхідність застосування диференційованого підходу, адже з’ясовано, що монотерапія тиреоїдної патології не дозволяє досягти позитивної динаміки у гормональних проявах порушень репродуктивного гомеостазу (рис. 2). В результаті контролю ефективності ІІ етапу ПП, як видно з таблиці 2 та рисунка 2, у жінок з АІТ на тлі еутиреозу спостерігалось підвищення сироваткового рівня естрадіолу в І фазі циклу (р<0,05) та концентрації прогестерону в ІІ фазі циклу (р<0,001).
Досліджуючи ефективність І етапу ПП жінок з АІТ, що супроводжується гіпотиреозом, ми виявили статистично достовірне покращення стану тиреоїдного гомеостазу, а також зниження сироваткового рівня пролактину при відсутності достовірних змін у гомеостазі гонадотропінів та яєчникових гормонів (