Реферат: Оптимізація комплексного лікування хворих на рак ендометрія з урахуванням біологічних особливостей пухлин
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,
кандидат біологічних наук Л.М. Шлапацька
Загальна характеристика роботи
Актуальність проблеми. Рак ендометрія (РЕ) залишається однією з найпоширеніших форм онкологічної патології і за рівнем захворюваності займає третє місце в структурі злоякісних новоутворень серед жіночого населення і перше місце серед онкогінекологічної патології (Воробйова Л.І. та співавт., 2006). Відомо, що РЕ - хвороба урбанізації. За даними світової статистики, в останнє десятиріччя має місце значне зростання захворюваності на РЕ в економічно розвинених країнах, особливо серед жінок фертильного віку (IARC, 1999; Баринов В.В., 2001). Значний темп зростання захворюваності супроводжується високою смертністю: за даними Міжнародного агентства з вивчення раку щорічно від РЕ вмирає 8-9 із 100 тис. жінок; загальна виживаність коливається в межах 40-75%. Щорічна смертність від раку даної локалізації в США складає 5500 жінок, у Великобританії – близько 750 (Cancer Incidence in Five Continents, Lyon, 1997), в Україні - 2046 жінок (Федоренко З.П., Гулак Л.О., 2006).
За зведеними даними Міжнародної федерації акушерів і гінекологів на теперішній час переглянута точка зору щодо РЕ як онкологічного захворювання із сприятливим клінічним перебігом і прогнозом. Тільки у 65-67% жінок тривалість життя складає 5 років, хоча занедбаний РЕ виявляється всього лише у 7-25% серед вперше виявлених хворих. Наведене переконливо свідчить про неефективність лікування кожної п’ятої жінки, хворої на РЕ (Parkin D., Whelan S., Raymond L., 1997). Поряд з аденокарциномою ендометрія (АКЕ) з відносно сприятливим прогнозом, із загальною виживаністю хворих понад 75% (Баринов В.В., Пескова В.И., Козаченко В.П., 1998), за останнє десятиріччя збільшилась кількість хворих на серозно-папілярний рак ендометрія (СПРЕ) з вкрай агресивним перебігом навіть при неінвазивній формі (Sheramn M. E. 1997; Trope C., Kristensen G. B., Abeler V. M., 2001). Cтандартні схеми комбінованого лікування не приносять очікуваного позитивного ефекту, і, більш того, залишається високим відсоток ранніх рецидивів (50%), а 5-річна виживаність таких хворих складає 27-43% (Урманчеева А.Ф., Ульрих Е.А., 2006).
Чисельними дослідженнями доведено, що факторами, які суттєво впливають на показники захворюваності та смертності від РЕ, є порушення функції нейроендокринної та імунної систем (ожиріння, цукровий діабет, гіпертонічна хвороба та ін) (Бохман Я.В., 1989; Берштейн Л.М., 2000; Silverberg S. G., 2000). Доведено (Коханевич Е.В., Ганіна К. П та співавт., 1998), що РЕ є гормонообумовленим процесом, при якому виділяють два патогенетичних варіанти – гормонозалежний і гормононезалежний. Поряд з цим у клінічній практиці лікарі відзначають відсутність ефективного лікування хворих гормонами у зв’язку із гетерогенністю РЕ за особливостями патогенезу, морфології і молекулярного профілю пухлин. За результатами ряду досліджень відсутність або незначний лікувальний ефект у хворих на РЕ може бути обумовлений не тільки стадією пухлинного процесу, але і біологічними особливостями пухлин, зокрема відсутністю гормональних рецепторів і значною експресією мутантного білка р53 у пухлинах ендометрія (Bancher-Todesca D., 1998; Ханджимба А.С., 2003; Цырлина Е.В., Коваленко И.Г., Васильев Д.А., Берштейн Л.М., 2003). Тому в останні роки все більше дослідників приходить до думки, що для визначення певного патогенетичного варіанту РЕ необхідний не тільки комплекс ознак, що характеризують гормонально-метаболічні порушення в організмі хворих, але і урахування молекулярних і генетичних змін, які виникають в неоплазіях ендометрія на різних етапах його розвитку і які відіграють роль у формуванні варіантів РЕ з різними біологічними властивостями (Коган Е.А., 1997; Чехун В.Ф., 2006,). Від останніх, як відомо, залежить перебіг пухлинного процесу, потенції до розвитку рецидивів і метастазів після хірургічного лікування. Проте такі питання стосовно РЕ не знайшли достатньо широкого висвітлення у літературі останніх років.
Все це диктує необхідність проведення подальших фундаментальних досліджень у напрямку вивчення критеріїв для адекватного визначення патогенетичного варіанту РЕ і оптимізації лікування хворих з цією патологією. Результати таких досліджень будуть мати значення для клінічної онкології, а саме для розуміння патогенетичних механізмів розвитку РЕ і призначення індивідуалізованої ад’ювантної гормоно- (АГТ) та ад’ювантної хіміотерапії (АХТ) хворим, основаній на урахуванні молекулярно-біологічних особливостей пухлинного росту в ендометрії - експресії гормональних рецепторів естрогену (ЕР) та прогестерону (ПР) і білка гена - супресора пухлинного росту р53 (Урманчеева А.Ф., Нейштадт Э.Л., 2004). Загалом, такий підхід буде сприяти призначенню адекватного лікування і збільшенню виживаності хворих на РЕ.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри онкології НМУ ім. О.О. Богомольця на тему “Етіо-патогенетичне обґрунтування органозберігаючого лікування раку шийки матки та раку молочної залози” (№ Державної реєстрацiї 0101U000677).
Мета дослідження. Підвищити ефективність комплексного лікування хворих на РЕ з використанням ад’ювантної хіміо-, гормонотерапії з урахуванням клінічніх проявів захворювання, морфологічних та біологічних особливостей пухлини.
Задачі дослідження.
1. Провести аналіз результатів комплексного обстеження хворих на СПРЕ та АКЕ.
2. Дослідити рівень експресії ЕР, ПР та мутантного білка р53 у пухлинах хворих на СПРЕ та АКЕ.
3. Розробити та застосувати схеми індивідуалізованого лікування хворих на СПРЕ та АКЕ з використанням АХТ та АГТ, враховуючи клінічні особливості перебігу захворювання, морфологічні та молекулярно-біологічні характеристики пухлин.
4. Оцінити прогностичне значення вмісту пухлинного маркера СА-125 у периферичній крові хворих на СПРЕ та АКЕ.
5. Порівняти ефективність лікування хворих на СПРЕ та АКЕ за розробленим методом комплексного лікування з використанням ад’ювантної хіміо - і гормонотерапії та за загальноприйнятою стандартною схемою на основі аналізу показників безрецидивної та загальної п’ятирічної виживаності.
Об’єкт дослідження: хворі на СПРЕ та АКЕ.
Предмет дослідження: дані клінічного обстеження хворих на РЕ та молекулярно-біологічні особливості пухлин хворих на РЕ - експресія EР, ПP і мутантного білка р53. Оптимізовані схеми лікування хворих на РЕ з використанням АХТ та АГТ в залежності від біологічних особливостей пухлин.
Методи дослідження: клініко-лабораторні, кольпоцитологічний, ультразвуковий, гістероскопічний, імунологічний, імуноферментний, цитологічний, морфологічний, імуногістохімічний, статистичний.
Наукова новизна. Вперше встановлено, що у хворих на РЕ має місце різна спрямованість зв’язків між морфологічними та молекулярно-біологічними характеристиками пухлин: пряма залежність між морфологічною формою росту, ступенем диференціювання новоутворень і рівнем експресії ПР і ЕР та зворотній зв’язок із експресією мутантного білка р53. Показано, що у жінок із АКЕ високого ступеня диференціювання прогестерон - та естрогенпозитивні форми пухлин становили 82,4% і 68,6% відповідно, експресія мутантного білка р53 визначалася у 8,8% випадків; у осіб з АКЕ помірного ступеня диференціювання рецепторпозитивні форми зустрічались у 63,6% і 50,0% відповідно, експресія мутантного білка р53 – в 30,3% пухлин; серед АКЕ з низьким ступенем диференціювання експресія рецепторів до стероїдних гормонів не перевищувала 34,4% і 31,3% випадків, експресія мутантного білка р53 спостерігалась у 53,1% пухлин.
Доведено, що у переважній більшості хворих (78,3%) на СПРЕ в пухлинах спостерігається експресія мутантного білка р53, в той час як експресія ПР та ЕР визначалася лише у 21,7% і 16,6% новоутворень відповідно.
Вперше встановлено, що рівень пухлинного маркера СА-125 у сироватці крові хворих на СПРЕ є прогностично значимим несприятливим фактором і може використовуватися для моніторингу цих осіб.
Практичне значення отриманих результатів. Результати проведених досліджень показали, що лікування хворих на РЕ повинно бути комплексним і індивідуалізованим з урахуванням клінічних проявів захворювання, морфологічних та біологічних особливостей пухлин.
На підставі зіставлення даних клінічних, морфологічних та імуногістохімічних досліджень встановлено, що хворим з гормонозалежним варіантом і морфологічно верифікованою АКЕ, незалежно від ступеня її диференціювання, показана ад'ювантна гормонотерапія.
Вперше хворим на СПРЕ, який у переважній більшості відноситься до автономного, гормононезалежного варіанту, на підставі визначення у пухлинах експресії мутантного білка р53 обгрунтовано призначення АХТ і показано, що застосування її у комплексному лікуванні хворих незалежно від стадії пухлинного процесу дозволяє вірогідно покращити загальну п’ятирічну виживаність на 19,9%.
Розроблена схема оптимізації комплексного лікування хворих на РЕ з диференційованим призначенням АХТ та АГТ за показниками експресії у пухлинах ПР, ЕР та білка р53 дозволила збільшити загальну п’ятирічну виживаність пацієнтів на 24,2% та на 10,2 місяців подовжити тривалість безрецидивного періоду.
Встановлено доцільність використання пухлинного маркера СА-125 у хворих на СПРЕ як прогностично значимого фактору та для моніторингу цих осіб.
Показано, що застосування цитологічного інтраопераційного дослідження перітонеальних змивів є інформативним методом для хірургічного стадіювання захворювання і визначення об’єму оперативного втручання та дозволило виявити розповсюдженість процесу у 31,6% хворих на СПРЕ та у 15,8% хворих на АКЕ.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом обрано тему дослідження, визначено мету та задачі дослідження, проведено патентний пошук, огляд та узагальнення даних літератури. Планування і проведення усіх досліджень виконано дисертантом в період з 1999 до 2007р. Автор самостійно проводив збір анамнестичних даних, комплексне обстеження, хірургічне та комплексне лікування хворих на РЕ та клінічне спостереження за пацієнтами. Особисто проведено зіставлення клінічних і морфологічних ознак РЕ із показниками вмісту гонадотропних та статевих гормонів. Визначено імунний статус хворих на РЕ з урахуванням стадії процесу та гістологічного типу пухлини. Спеціальні методи дослідження, обговорення та трактування результатів проводились автором сумісно з морфологами, променевими терапевтами та хіміотерапевтами, імунологами. Дисертантом визначені показання та методи ад’ювантної хіміо- та гормонотерапії. Проведено статистичний аналіз результатів дослідження, сформульовано основні положення дисертаційної роботи, висновки та практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на: X з’їзді онкологів України (Крим, 10-12 жовтня 2001 р); науково-практичній конференції “Онкологія-ХХІ” (Київ, 9-10 жовтня 2003р); III з’їзді онкологів і радіологів СНД (Мінськ, 25-28 травня 2004 р); науково-практичній конференції “Нові технології в діагностиці та лікуванні хворих на онкогінекологічні захворювання”(Одеса, 19-20серпня 2004р); VII науково-практичній конференції “Хіміотерапія в лікуванні онкогінекологічних хворих” (Чернігів, 15-16 вересня 2005р); XI з’їзді онкологів і радіологів України (Крим, Судак, 29 травня-2 червня, 2006р).
Публікації. За результатами досліджень опубліковано 11 наукових робіт, з них 4 статті у фахових журналах, 1 розділ до книги, 6 тез у матеріалах конференцій та з’їздів.