Реферат: Особливості діагностики і лікування злоякісних пухлин надниркових залоз
Вивчити протягом тривалого періоду особливості клінічного перебігу та гормональну активність ЗПН, віковий та гендерний склад хворих, особливості розвитку та розповсюдження пухлинного процесу, класифікацію і стадійність ЗПН.
Опрацювати дані отримані за допомогою методів топічної діагностики (УЗД, КТ, МРТ, макроскопічний огляд) для виявлення ЗПН, дослідити ступінь їх точності та достовірності різниці при проведені диференційної діагностики доброякісних (ДПН) та злоякісних пухлин надниркових залоз і на основі цього визначити критерії, за допомогою яких можливе достовірне розділення ЗПН і ДПН.
Удосконалити та впровадити у клінічну практику метод тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії (ТАПБ) пухлин надниркових залоз та оцінити його можливості для морфологічної верифікації діагнозу ЗПН. Визначити показання та протипоказання до застосування ТАПБ.
Розробити метод інтраопераційної морфологічної верифікації злоякісної природи пухлини надниркових залоз. Оцінити роль і точність експрес-цитологічного дослідження (ЕЦ) для диференційної діагностики ЗПН і ДПН. Відпрацювати показання для застосування методу.
Провести аналіз особливостей і результатів різних видів хірургічного лікування ЗПН і на основі цього розробити найбільш радикальне хірургічне втручання, яке б мало найбільшу ефективність, мінімальну травматичність і попереджувало б ускладнення.
Вивчити роль хлодитантерапії в комплексному лікуванні хворих на ЗПН, проаналізувати ефективність різних схем застосування препарату і розробити найбільш оптимальний режим прийому хлодитану, який забезпечував би підвищення ефективності комплексного лікування хворих, сприяв би подовженню тривалості життя і покращив їх самопочуття.
Оцінити ефективність застосування хіміотерапевтичних препаратів загальної дії для лікування ЗПН на різних стадіях і в комбінації з хірургічним лікуванням та хлодитантерапією. Вивчити вплив поліхіміотерапії на віддалені метастази при генералізованому процесі.
Визначити доцільність проведення променевої терапії у хворих на ЗПН, дослідити її наслідки і віддаленні результати та місце у радикальному, паліативному та симптоматичному лікуванні хворих.
Об’єкт дослідження: злоякісні новоутворення надниркових залоз у дітей і дорослих, перебіг захворювання та розповсюдження пухлин.
Предмет дослідження: достовірність та ефективність різних методів диференційної діагностики і лікування хворих на різні види злоякісних пухлин надниркових залоз; безпосередні та віддалені результати оперативного та комбінованого лікування; розробка сучасної системи діагностики і лікування на основі проведення клініко-інструментальних паралелей та системного аналізу; клінічний алгоритм ведення хворих на пухлини надниркових залоз.
Методи дослідження: клінічний (аналіз скарг, анамнезу та об’єктивного стану, огляд хворих); лабораторний (вивчення біохімічних та гормональних показників); інструментальний (ультразвукові та томографічні дослідження пухлин); морфологічний (цито- та гістологічні дослідження пунктатів, аспіратів і біоптатів); математичний (статистична обробка отриманого матеріалу).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в Україні на основі тривалого динамічного спостереження та формування комп’ютерного банку даних вивчено клініко-лабораторні особливості перебігу різних видів ЗПН у великої групи хворих, для лікування яких застосовувались різні види комбінованої терапії. Вперше на основі розробки нових методик хірургічних втручань з лімфодисекцією і схем терапії хлодитаном, у порівнянні з відомими в літературі, отримано найбільш ефективні результати комбінованого лікування ЗПН (патент України №65454). Вперше проведено комплексний аналіз методів топічної діагностики (УЗД, КТ, МРТ, макроскопічний огляд) пухлин надниркових залоз і вперше систематизовано та чітко визначено критерії злоякісного процесу. Вперше в Україні розроблено, вдосконалено та впроваджено методики морфологічної до - та інтраопераційної верифікації природи пухлини надниркової залози (ТАПБ і ЕЦ), які можна використати у більшості хворих з високим ступенем інформативності отриманого матеріалу (патент України №9245). Вперше вивчено результати застосування різних видів хірургічного лікування і вперше розроблено оперативне втручання на реґіонарних колекторах лімфовідтоку, що забезпечує найбільш ефективні віддалені результати лікування ЗПН у порівнянні з методами приведеними в літературі. Доведено та клінічно обгрунтовано, що найбільш оптимальним втручанням при ЗПН є адреналектомія з пухлиною en bloc і систематична дисекція лімфовузлів паранефрального, парааортального (зліва) і паракавального (справа) колекторів. Вивчено різноманітні схеми хлодитантерапії і вперше виявлено, що тільки застосування хлодитану в максимально-толерантних дозах якомога триваліший час після вищезгаданого хірургічного втручання дозволяє отримати найбільш ефективні результати при радикальному лікуванні АКР. Доведена неефективність інших схем хлодитантерапії. Визначено місце, значення і показання для застосування ПТ і поліхімотерапії в комплексному лікуванні ЗПН.
Практичне значення одержаних результатів. На основі аналізу даних клінічного перебігу хвороби, топічних і морфологічних методів обстеження хворих, ефективності різних хірургічних та комбінованих методів лікування складено та запропоновано найбільш оптимальний клінічний алгоритм діагностики і лікування ЗПН, основні положення якого викладені у надрукованих методичних рекомендаціях [Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Кваченюк А.М. Діагностика і лікування злоякісних пухлин кори надниркових залоз // Методичні рекомендації. - Київ, 2005. - 25с.]. Показані клінічні, лабораторні і топічні критерії для доопераційної диференціації ДПН та ЗПН. Розроблено та впроваджено в клінічну практику методики ТАПБ пухлин надниркових залоз, інтраопераційної ЕЦ (патент України №9245), що дозволяють до та під час операції провести морфологічну верифікацію природи пухлинного процесу для тих хворих, у котрих за даними клініки, гормональним і топічним показникам не можливо провести диференціальну діагностику ДПН і ЗПН. Розроблено та впроваджено спосіб хірургічного лікування – адреналектомія з систематичною лімфодисекцією (патент України №65454), що дозволило достовірно покращити виживаність пацієнтів. Запропоновано та впроваджено науково обґрунтовану схему хлодитантерапії для комбінованого лікування хворих на АКР, яка достовірно покращує виживаність хворих після радикальних хірургічних втручань з лімфодисекцією. Дані розробки є найбільш ефективними для діагностики і лікування ЗПН та використовуються в клінічній практиці Інституту ендокринології та обміну речовин ім.В.П. Комісаренка АМН України, Інституту хірургії і трансплантології АМН України, Інституту онкології АМН України, Київського міського центру ендокринної хірургії, Київського міського лікувально-діагностичного центру, клініки "Медиком".
Особистий внесок здобувача полягає в тому, що дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Здобувачеві належить концепція дослідження й організація його проведення. Автором особисто розроблено основні теоретичні й практичні положення дисертації, проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз літератури за даною темою. Здобувач самостійно в повному обсязі виконав відбір хворих і розподілив їх за групами. Дисертант особисто провів системний і науковий аналіз отриманих даних. Автором власноруч написані й власними спостереженнями проілюстровані всі розділи дисертації, сформульовані основні положення, висновки й практичні рекомендації. Авторські права захищені 2 патентами. Дисертантом проведені клінічні дослідження хворих, архівна робота, розроблено та впроваджено у практичну охорону здоров’я методики хірургічних втручань та схеми хлодитантерапії, аналіз та статистична обробка даних. Автор безпосередньо оперував і брав участь у проведені операцій за темою дисертації; призначав лікування хворим у перед - і післяопераційному періоді. Неоціниму організаційну і методичну допомогу в клінічній роботі надавали вчителі і старші хірурги: чл. -кор. АМН України, професор, д. м. н. І.В. Комісаренко, чл. -кор. НАН та АМН України, професор, д. м. н. М.Д. Тронько, д. м. н. С.Й. Рибаков, що відображено у сумісних публікаціях. Гормональні, біохімічні дослідження виконувались в лабораторії функціональної діагностики (зав. -чл. -кор. АМН України, проф. О.В. Епштейн). ЕЦ та морфологічне дослідження тканини надниркової залози проводили за допомогою методів світлової та електронної мікроскопії в лабораторії морфології (зав. - професор, д. б. н. Т.І. Богданова) і в патологоанатомічному відділені клініки (зав. - к. м. н. Я.М. Чорній). Методики ТАПБ проводили в Інституті онкології АМН України (ст. наук. співр., к. м. н. Родзаєвський С. О). Методи КТ і МРТ досліджень проводились в Київському міському лікувально-діагностичному центрі міського управління охорони здоров’я (зав. - Лазарь С. І).
Апробація роботи. Основні положення дисертації доповідалися та обговорювалися на науково-практичній конференції "Актуальні проблеми хірургії" (Київ, 20-21 листопада 1997), на Восьмому міжнародному Конгресі Європейської Асоціації Ендоскопічної Хірургії (Ніцца, Франція, 28 червня – 1 липня 2000), XX з’їзді хірургів України (Тернопіль, 18-20 жовтня 2002), Одинадцятому Російському симпозіумі з міжнародною участю з хірургічної ендокринології (Санкт-Петербург, 15-18 липня 2003), Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Актуальні проблеми клінічної ендокринології та ендокринної хірургії" (Київ, 19-20 листопада 2004), науково-практичній конференції "Актуальні питання хірургії 21 сторіччя" (Київ, 20-21 січня 2005), 41-ому Всесвітньому Конгресі Хірургії (Дурбан, ПАР, 21-25 серпня 2005), XXI з’їзді хірургів України (Запоріжжя, 5-7 жовтня, 2005), науково-практичній конференції "Актуальні питання клінічної хірургії" (Львів, 17-18 листопада 2005), Другому конгресі ендокринних хірургів Європи (Краків, Польща, 15-18 травня 2006), IV Європейських освітніх курсах з клінічної ендокринології (Краків, Польща, 13-15 вересня 2007). Фрагменти роботи доповідалися на клінічних конференціях Інституту ендокринології та обміну речовин, Київського лікувально-діагностичного центру, клініки "Медиком" за участю практичних лікарів міста Києва.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 47 наукових праць. Серед них: 33 статей в наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, статті в наукових журналах та збірках наукових праць – 34, патенти – 2, методичні рекомендації – 1, матеріали й тези конгресів, з’їздів та конференцій – 10. Самостійних наукових робіт – 17.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 368 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, 7 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Дисертація містить 72 малюнка і 23 таблиці, які займають 72 повні сторінки. Список використаних джерел включає 589 наукових публікацій, з яких 124 надруковані кирилицею та 465 – латиницею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Загальна характеристика хворих та методів досліджень. В основу роботи покладено досвід діагностики і лікування 290 хворих зі ЗПН, котрі спостерігалися в відділі хірургії ендокринних залоз Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України. В структурі хірургічної патології надниркових залоз на долю ЗПН припадало 15,9% хворих. Індекс Ленц-Бауера склав 2, 19. Середній вік хворих склав 36,30 ± 1,03 років. У 142 хворих була пухлина лівої надниркової залози, у 131 – правої і у 17 - двобічні пухлини.87,9% хворих знаходилися на постійному диспансерному обліку та проходили регулярне обстеження в умовах стаціонару чи амбулаторно не рідше 1 разу на 6 місяців. Середня тривалість спостереження склала 46,46 ± 2,94 місяців. В контрольну групу увійшли 122 хворих з ДПН: 84 жінки і 38 чоловіка. Середній вік склав 42,07 ± 1,36 роки.
При формуванні груп хворих ми використовували клініко-морфологічну класифікацію пухлин надниркових залоз, яка базується на Міжнародній класифікації хвороб та Міжнародній гістологічній класифікації пухлин. Внаслідок цього, були відокремлені злоякісні пухлини коркового шару надниркової залози (АКР, анапластичний рак), мозкового шару (феохромобластоми), мезенхімальні ЗПН та вторинне метастатичне ураження надниркових залоз. Проводився окремий аналіз кожного виду гормонально-активних ЗПН і, в ряді випадків, загальний аналіз для гормонально-неактивних ЗПН, куди включали гормонально-неактивні пухлини коркового шару надниркових залоз, мезенхімальні пухлини та вторинне метастатичне ураження надниркових залоз. Для визначення стадійності ЗПН ми використовували найбільш розповсюджену та визнану систему за MacFarlane D. A. в нашій модифікації. Діагноз пухлини надниркової залози був підтверджений даними клініки, гормональних, топічних, морфологічних методів дослідження. Для досліджень були також використані матеріали архіву клініки Інституту, автоматизованої системи ведення медичної документації “TherDep” (автор – ст. наук. співр., к. м. н. Болгов М. Ю), Національного Канцер-регістру України (Інститут онкології АМН України, керівник – пров. наук. співр., к. м. н. Гулак Л. О). Отримані дані заносилися в стандартні таблиці Microsoft Excel, котрі представлені як в електронному вигляді, так і на паперових носіях та в подальшому використовувались для аналізу клінічної картини захворювання і оцінки ефективності лікування.
Всім хворим проводились загальні аналізи крові та сечі, досліджували ряд біохімічних показників: вмісту загального білку і білкових фракцій в плазмі крові, калію, натрію, хлоридів, білірубіну, залишкового азоту, сечовини, показники системи згортання крові (коагулограма), глюкоза крові, які визначалися за загальноприйнятим методикам. Оцінка функціонального стану кори надниркових залоз проводилася по ряду показників:
кожен тиждень всім хворим в процесі лікування визначали екскрецію з сечею сумарних 17-оксикортикостероїдів (17-ОКС) за методом Портера-Сільбера та 17-кетостероїдів (17-КС) - у модифікації М.А. Крехової [1965] ; 11-оксикортикостероїдів (11-ОКС) методом флюорометрії; базальний рівень кортизолу в плазмі визначали радіоімунним методом за допомогою наборів фірми Amersham Radiochemical Centre (Англія), а також імуноферментним методом на апараті Access (Beckman Coulter, США). В ряді випадків визначали вміст вільного кортизолу у добовій сечі імуноферментним методом на апараті Access (Beckman Coulter, США). За показаннями проводилися функціональні проби з АКТГ чи дексаметозоном.
Мінералокортикоїдну функцію оцінювали за вмістом альдостерону в сечі, визначення якого проводили за допомогою двомірної тонкошарової хроматографії на кизильгелі H і реакції з блакитним тетразолієм, а також за концентрацією в плазмі іонів натрію і калію, які визначалися методом плазменної фотометрії. В крові рівень альдостерону і реніну визначали імуноферментним методом на аналізаторі Reader PR-2100 (Sanofi, Франція).
Естрогени (естрон, естріол, естрадіол) визначали у добовій сечі методом Brown [1955]. Тестостерон і дегідроепіандростерон визначали в крові імуноферментним методом на апараті Access (Beckman Coulter, США).
про адренокортикотропну активність гіпофізу судили за базальним рівнем АКТГ плазми крові, який визначався за допомогою стандартного набору фірми Amersham Radiochemical Centre (Англія). У частини хворих рівень АКТГ визначали імуноферментним методом на аналізаторі Reader PR-2100 (Sanofi, Франція).
Для оцінки функціонального стану мозкового шару надниркових залоз кожен тиждень визначали вміст у добовій сечі адреналіну, норадреналіну, дофаміну та ванилілміндальної кислоти (ВМК). Ці показники визначали також в тригодинній сечі після симпато-адреналового кризу для діагностики катехаламін-продукуючої пухлини. При симпато-адреналовій кризі проводили реджитінову пробу. Частині хворих визначали рівень адреналіну, норадреналіну в крові та метанефринів у добовій сечі імуноферментним методом на аналізаторі Reader PR-2100 (Sanofi, Франція).
Для топічної діагностики патології надниркових залоз були використані методи УЗД на апараті Toshiba 240S TOSBEE (Японія), КТ надниркових залоз та заочеревинного простору на апараті CT-9000HP (General Electric, США), МРТ на апараті GIROSCAN TS-NT (Philips, Нідерланди), сцинтіграфія надниркових залоз з йодхолестеролом, ретропневмографія та ангіографія надниркових залоз.
З метою морфологічної верифікації діагнозу проводилися доопераційна ТАПБ, інтраопераційна ЕЦ методом мазків-відбитків та післяопераційне стандартне гістологічне дослідження. Кінцева верифікація діагнозу ЗПН базувалася на післяопераційному гістологічному досліджені. ТАПБ утворень надниркових залоз проводилась під контролем УЗД та виконувалась в амбулаторних умовах. Після попереднього виключення феохромоцитоми надниркових залоз пацієнту в положенні на спині, животі чи на боці проводилася локальна анестезія місця проекції пункції. При проведенні ТАПБ пацієнту пропонувалося затримати дихання в нейтральному положенні для запобігання зміщення голки при її проведенні до вогнища. Якщо було можливо, ТАПБ пацієнту виконували в поздовжній площині сканування, оскільки рухи внутрішніх органів, якщо вони виникають, відбуваються саме в цій площині. При ТАПБ надниркових залоз ми у більшості випадків використовували голки Chiba 18G (1,2 мм) довжиною 20 см з внутрішнім стилетом, обмежувачем, сантиметровою розміткою та дуже гострою заточкою кінця голки. Ці голки є достатньо жорсткими та менше відхиляються від площини сканування. З аспіраційних біопсійних голок зі зміщеним механізмом вилучення матеріалу найбільш вдалою конструкцією вважаємо систему “Shark Gaw”. Конструкція голки забезпечує покращення її візуалізації при проведенні дослідження. При повороті канюлі кінець голки робить межовий ріжучий рух та дозволяє отримати частинку матеріалу для гістологічного (цитологічного) дослідження. Також використовували голки діаметром 17-23G довжиною 15-20 см. При проведенні ТАПБ ми дотримувалися критеріїв вибору найменшої відстані та найменшої кількості органів, тканин та судин в напрямку траєкторії пункційної голки, критерії дозованої затримки дихання, дозованої компресії пункційним датчиком, вилучення матеріалу з різних (периферійних) відділів утворення, запобігання пункції в проекції міжреберних просторів.
Основним методом лікування ЗПН був розроблений в клініці метод операції. Сутність методу полягала в тому, що після повного видалення первинної пухлини одним блоком з наднирковою залозою проводили систематичне радикальне видалення паранефральної, парааортальної чи паракавальної клітковини. Поряд з цим, виконували традиційні адреналектомії з пухлиною без проведення дисекційних процедур на реґіонарних шляхах лімфовідтоку. В ряді випадків видалити повністю пухлину було не можливо і виконували так звану “debulking surgery” (резекційні втручання). При інтраопераційній констатації неоперабельності процесу операція обмежувалася експлоративною люмботомією та/чи біопсією пухлини.
З приводу ЗПН було виконано 318 оперативних втручань; лікування хлодитаном здійснено 95 хворим; ПТ на область заочеревинного простору і реґіонарних лімфовузлів – 20 хворим; поліхіміотерапію – 13 хворим. Дані про хід операцій, хлодитантерапії, ПТ, поліхіміотерапії, діагностичних процедур зареєстровані в медичній документації, включаючи історії хвороби, анестезіологічні карти, листки призначень, патолого-гістологічні висновки і протоколи операцій. Для якісної характеристики лікування визначали ряд показників: інтраопераційну та післяопераційну летальність; п’ятирічну виживаність; кількість інтраопераційних та післяопераційних ускладнень; середню інтраопераційну крововтрату; тривалість ремісії; кількість побічних ефектів; частоту рецидивування; частоту метастазування.